【研究領域課題番号】19H04057 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

老化 / 転写因子 / ポリアミン / 代謝 / 酸化ストレス / Nrf1 / ERストレス / 代謝異常 / ストレス

【研究成果の概要】

老化を引き起こす活性酸素種を無毒化する抗酸化酵素群は、抗酸化応答配列に結合するNrf転写因子群により発現が制御される。この一群の中で、Nrf1には過剰な抗酸化応答を抑制する。研究代表者は老齢マウスや老化モデルマウス肝において、Nrf1タンパク質量がすることを見出したことから、本研究では、早期老化モデルであるKlotho欠失マウスと加齢マウスとの比較解析データとNrf1欠失マウスとの共通項から、老化によって変動する生体物質代謝経路として、ポリアミンとステロイド代謝系を明らかとし、これらが実際Nrf1で制御されることと、これらの遺伝子変動による加齢現象を明らかにした。

【研究の社会的意義】

老化のイベントは多岐にわたり、何が引き金になるのかは不明な点が多い中で、今回Nrf1タンパク質の発現低下が、老化の引き金の一端を担っていることを明確にできた点は大きい。この現象は、マウス個体で得られた成果であることから、ヒトへの外挿可能性も高い。さらにNrf1が制御する代謝経路についても、数種見いだせたので、このタンパク質成分の制御が老化抑制になるのか、今後遺伝子改変動物の作出を通して検証を進め、将来的には、老化を抑制する食品成分や低分子化合物の探索を可能とする情報を提供できた点で学術的に貢献した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)

【研究分野】機能生物化学

【研究領域課題番号】17K07329 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

蛋白質 / 蛋白質間相互作用 / 蛋白質工学 / 酸化ストレス / 細胞保護 / 生体分子 / シグナル伝達 / ストレス

【研究成果の概要】

ヒト脳神経細胞内に存在するニューログロビン(Ngb)は、酸化ストレスに伴う神経細胞死を防ぎ、また、通常酸素濃度正常状態では神経突起伸長を促す。本研究では、我々は、蛋白質工学的手法を用いて、ヒトNgbの作用機序の解明、及び、蛋白質間相互作用に着目した機能制御機構の解明に挑んだ。その結果、Ngbの働きに重要なアミノ酸残基や蛋白質間相互作用に重要なアミノ酸残基を明らかにできた。さらに、今回、新たに、Ngbと相互作用する蛋白質を発見することもできた。

【研究の社会的意義】

本研究により、脳卒中、脳梗塞など酸化ストレスに伴う神経細胞死を防ぎ、さらに神経再生を促す蛋白質であるニューログロビン(Ngb)の作用メカニズムがより詳細に明らかになった。また、Ngbが関わる蛋白質―蛋白質間相互作用についてもアミノ酸レベルで理解できるようになった。これらの研究成果は、脳卒中や脳梗塞のみならず、酸化ストレスに伴う他の疾患である癌、心筋梗塞、神経変性疾患などの治療薬開発にも役立つものと期待される。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)

【研究分野】社会システム工学・安全システム

【研究領域課題番号】16K01307 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

認知制御 / 睡眠障害 / シフト勤務 / ストレス / 事象関連深部脳活動法 / 事象関連電位 / 血糖値 / 覚醒 / 交感神経亢進 / 心拍数 / 途中覚醒 / ノルアドレナリン / 炎症 / 鉄代謝 / 酸化ストレス / 免疫システム / サイトカイン / 免疫グロブリン / 睡眠 / 認知機能障害 / 深部脳活動 / 背側前部帯状回 / 脱賦活 / ネットワークダイナミクス / 外発性随意運動 / 反応抑制 / 血糖値スパイク / 事象関連深部脳活動 / 持続的注意機能 / フレミンガムリスクスコア / 連続血糖値モニタリング / 糖新生 / 認知神経科学 / 脳機能計測 / 栄養免疫学 / 人間環境科学 / 予防医学

【研究成果の概要】

認知課題遂行中の深部脳活動のダイナミクスを明らかにするため、我々は脳波による事象関連深部脳活動法及び事象関連電位法を採用しました。刺激競合課題遂行において、学習記憶を参照する反射的認知処理を初めて見出しました。さらに外部リズムへの同期課題では、単調な等間隔リズムに対しては眠気が誘発されるが、逸脱刺激への同期動作が覚醒と相関するサリエンスネットワークを起動し、認知機能の維持に貢献し得ることを見出しました。こうした認知処理の特徴は、深夜の低覚醒・低血糖状態で高次認知機能維持に資する可能性を示唆しました。

【研究の社会的意義】

従来、認知処理のプロセスを議論する上で課題遂行時の習熟効果は極力排除されてきました。しかし、本研究により、競合解消の必要のある課題において課題遂行時の学習記憶が正しい認知処理に重要であることが初めて示唆されました。この結果により、十分な学習を行うことにより、低覚醒・低血糖の極限状態でも高いエネルギー代謝の必要な高次認知機能を維持できる可能性が示唆されました。本研究の成果は、医療従事者のシフト勤務において重篤疾患リスクを高める高エネルギー代謝を回避しながら高次認知機能を維持する方法論の確立に資する点で学術的意義はもとより社会的意義は大きいと考えられます。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2020-03-31

【配分額】4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)

【研究分野】生物系薬学

【研究領域課題番号】25221302 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ASK1 / ASKファミリー / 酸化ストレス / 浸透圧ストレス / 小胞体ストレス / ミトコンドリアストレス / シグナル伝達 / ストレス

【研究成果の概要】

本研究では、（１）ASKファミリー複合体による酸化ストレス応答機構の解明、（２）ASK3による浸透圧ストレス依存的両方向性細胞応答機構の解明、（３）SOD1/Derlin-1結合による小胞体ストレスならびに亜鉛ホメオスタシス機構の解明、（４）PGAM5切断制御を介したミトコンドリアストレス応答機構の解明。という研究代表者が独自に見出したストレス応答機構について分子レベルから個体レベルまでの解析を行い、ストレス応答の新たな分子基盤の解明と、創薬応用への基盤作りを行った。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2013-05-31 - 2018-03-31

【配分額】213,980千円 (直接経費: 164,600千円、間接経費: 49,380千円)

【研究分野】眼科学

【研究領域課題番号】21592245 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ドライアイ / 老化 / ストレス / 酸化ストレス / 涙腺 / 上皮間葉移行

【研究成果の概要】

本研究においてスーパーオキシドジスムターゼ(Superoxide dismutase, SOD) 1欠損高週齢マウスでは同週齢の野生型に比べて涙液量の減少及び眼表面障害が起きていた。また免疫組織学的検討により涙腺の炎症、線維化、酸化ストレスマーカー発現の上昇を認めた。これらの変化のメカニズムとして上皮間葉移行(Epthelial Mesenchymal Transition)の関与を示唆する結果が得られた。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究分野】機能生物化学

【研究領域課題番号】19570121 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

蛋白質 / 酵素 / ストレス / 脳・神経 / シグナル伝達 / 蛋白質工学 / グロビン蛋白質 / 細胞死保護 / 酸化ストレス

【研究成果の概要】

ニューログロビン(Ngb)は酸化ストレスに応答しシグナル伝達過程を制御することにより、神経細胞死を防いでいる可能性が高い。本研究では、この仮説を検証することを目的とした。その結果、神経細胞死抑制活性にヒトNgb の「GDP 解離抑制蛋白質」としての活性が極めて重要であることを実証した。また、魚のNgb が「細胞膜貫通特性」を持つことを発見し、さらに、蛋白質工学的手法を駆使することにより、培地に加えるだけで細胞内に導入され細胞を保護する新規人工蛋白質の創製にも成功した。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2007 - 2008

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)