【研究領域課題番号】21K06845 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

癌 / 肥満 / 脂質代謝 / ヘム / ケミカルバイオロジー / 金属タンパク質 / 天然有機化合物

【研究成果の概要】

本研究では、これまでに新規のガス応答性因子として同定した膜タンパク質PGRMC1の構造的機能制御の解明を行った。X線結晶構造解析により、PGRMC1はチロシ ン残基のヘム配位によって、突出したヘム同士が重なり合った特異な重合体構造を形成することを見出し、生体内ガスCOがこの重合が解離してPGRMC1の機能を阻 害することを見出した。PGRMC1はがん細胞内のヘム濃度に応答して重合化することにより活性化し、がん増殖に関わるEGFRや薬物代謝酵素シトクロームP450 (CYP3A4)などと会合してがん増殖シグナルを増強し薬剤耐性を亢進するという、ダイナミックな構造変換によって機能することを明らかとしている（Nature Commun 2017、Pharmocol Res 2018）。これらの知見は、PGRMC1を標的とした新たな抗癌治療薬の創出に繋がる可能性が考えられ、PGRMC1を指標としたケミカルスクリーニングを進め、いくつかの天然由来の有機化合物がPGRMC1のヘムダイマー構造を特異的に認識して結合することを見出している。
今年度の成果としては、これらのPGRMC1を標的と した候補化合物のスクリーニングにより、天然由来の有機化合物グリチルリチン誘導体が、細胞レベルおよびマウス癌移植モデルにおいて強力に抗腫瘍活性を示す化合物を見出すことに成功した(Cancers, 2021)。さらに、PGRMC1の脂質代謝制御機能を解明し、PGRMC1による脂肪細胞の脂肪蓄積亢進作用を、これら候補化合物が抑制して抗肥満増進効果を示すこと見出している。これらの成果を基盤として、PGRMC1標的とした抗癌治療薬や肥満抑制効果を有する薬剤の開発を目指して行く予定である。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2021-04-01 - 2024-03-31

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)

【研究領域課題番号】18K06921 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ヘム / 癌 / 脂質代謝 / 金属タンパク質 / 天然有機化合物 / 結晶構造解析 / アポトーシス

【研究成果の概要】

これまで明らかとした膜タンパク質PGRMC1の構造的機能制御に知見を基に、PGRMC1を標的とする薬剤の選定を行った。これら候補化合物はPGRMC1と結合してEGFRとの会合を阻害することにより、PGRMC1を介したがん増殖を抑制することを見出した。さらに、PGRMC1 cKOマウスによる解析から、高脂肪食による肥満モデルにおいてPGRMC1が脂肪細胞の脂質蓄積を亢進して肥満増強機能を示すことを明らかとした(Commun Biol, 2020)。標的薬剤はこれらの脂質蓄積効果を抑制することから、癌やメタボリックシンドロームに対する新たな治療薬の開発に繋がることが期待される。

【研究の社会的意義】

本研究は、ヘムの細胞内標的分子の網羅的同定というケミカルバイオロジー的な解析を出発点として、分子生物学、構造生物学、細胞生物学、生理学など様々な研究手法を融合させた極めて学際性の高い独創的な研究であるといえる。これらの解析により、未知であったPGRMC1の癌や肝炎などの炎症に対する作用の解明が期待できる。さらにPGRMC1に結合する薬剤も見出しており、この結合様式や制御機構を解明することにより、PGRMC1が関わる疾患に対する予防法や創薬開発の基盤となると考えられ、社会的な意義も非常に大きく成果の発展が期待される。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究分野】病態医化学

【研究領域課題番号】16K08618 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

脂質代謝 / 細胞内輸送 / コレステロール / スフィンゴ脂質 / 細胞内脂質輸送 / がん / 膜ドメイン / 脂質輸送 / 癌 / 脂質 / 発現制御 / 代謝

【研究成果の概要】

細胞膜ドメインはがん細胞の悪性形質発現に極めて重要な役割を果たしているが、その機能調節機構に関する知見は乏しい。本研究課題では、脂質輸送と脂質代謝の連関を明らかにするとともに、脂質代謝変化が膜ドメイン機能に与える影響を解析した。その結果、コレステロールやスフィンゴ脂質の細胞内輸送が、脂質合成や細胞膜ドメイン機能を調節していることが示され、これらの連関ががん細胞の悪性形質の発現に関与していることを明らかにした。

【研究の社会的意義】

がん細胞では特徴的な代謝変化がしばしば認められ、この性質はがん細胞の悪性形質に深く関与している。がん細胞における脂質合成の亢進は、このような代謝的な特徴の一つである。また、オンコジェニックシグナルの活性化において、脂質ラフトと呼ばれるコレステロールおよびスフィンゴ脂質を豊富に含む膜ドメインが重要な役割を果たしている。本研究課題では、コレステロールを中心とする脂質合成と脂質ラフト構成脂質の細胞内輸送が膜ドメイン機能を調節していることを明らかにし、がん細胞における脂質代謝の重要性の一端を明らかにした。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2020-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)

【研究分野】食生活学

【研究領域課題番号】25282027 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

老化 / カロリー制限 / 酸化ストレス / 脂質代謝 / 機能性食品 / 転写因子 / がん / 生活習慣病 / インスリンシグナル / 老化関連疾患 / ポリフェノール / 食品化学 / トランスジェニックマウス / 代謝 / 食品成分 / ガン / 栄養科学

【研究成果の概要】

動物に与える餌のカロリーを適度に制限すると、その動物は老化に伴って発症率が増加するガンなどの疾患の発症が抑制され、寿命も延長することが知られている。このカロリー制限による寿命延長効果の分子機構を明らかにし、実際に食事の量を制限することなく、その抗老化作用を発揮できるカロリー制限摸倣物を探索する実験系の構築とその応用に関する研究を行った。研究成果により、抗老化作用に重要と考えられる遺伝子群と、その発現を調節する因子を複数同定した。また、アミノ酸の一種であるタウリンが、酸化ストレスを抑制することなどを通じてカロリー制限摸倣物の候補になることを明らかにした。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2013-04-01 - 2016-03-31

【配分額】19,110千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 4,410千円)

【研究分野】病態医化学

【研究領域課題番号】25460385 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

膜ドメイン / 脂質代謝 / シグナル / がん / シグナル伝達 / コレステロール / スフィンゴ糖脂質 / 代謝 / mTOR / 癌

【研究成果の概要】

細胞膜ドメイン（脂質ラフト）はがん細胞の悪性形質など細胞機能の発現に極めて重要な役割を果たしている。そのため、細胞膜ドメイン機能の制御機構を解明することはがん細胞の悪性形質増強のメカニズムを理解し、悪性腫瘍に対する新しい治療戦略を開発する上で重要である。本研究課題において、我々は脂質代謝を制御する転写因子SREBPががん細胞の細胞膜ドメイン機能や悪性形質を制御する因子として極めて重要な役割を果たしていることを明らかにした。また、小胞体でのSREBP活性化を調節する制御メカニズムを明らかにした。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2013-04-01 - 2017-03-31

【配分額】5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)

【研究分野】生物系薬学

【研究領域課題番号】25460087 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

脂質代謝 / アレルギー / 動脈硬化 / 大腸癌 / ホスホリパーゼA2 / 脂質メディエーター / 癌 / リン脂質 / 分泌性ホスホリパーゼA2 / マスト細胞成熟 / リゾホスファチジン酸 / アナフィラキシー / 好塩基球 / IgE依存性慢性アレルギー性炎症 / LDL変性

【研究成果の概要】

脂質代謝酵素であるホスホリパーゼA2（PLA2G3）を起点とした脂質ネットワークが、アレルギー担当細胞であるマスト細胞の従来未解明であった成熟のプロセスを制御することを明らかとした。
PLA2G3欠損マウスの解析を通じて、本酵素が大腸癌とその発症リスクである大腸炎の増悪に関わることを明らかとした。更に、ヒト大腸癌患者の予後とPLA2G3の発現量が相関することを報告した。
PLA2はLDLの分解変性と動脈硬化の進展に関わることが想定されていたが、これを担うPLA2分子実体は不明であった。我々はこの動脈硬化促進性PLA2に該当するのはPLA2G3であることを欠損マウスの解析を通じて実証した。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2013-04-01 - 2016-03-31

【配分額】5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)

【研究分野】消化器内科学

【研究領域課題番号】20390204 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ウイルス肝炎 / 癌 / 肝線維化 / 脂質代謝 / インスリン抵抗性 / C型肝炎 / 脂質代謝異常 / 酸化ストレス / 脂肪酸 / ミトコンドリア / C型肝炎ウイルス / 肝細胞癌

【研究成果の概要】

肝炎患者とマウスモデルを対象として、C型肝炎において脂質代謝異常やインスリン抵抗性が高率に発生することを明らかにし、その機序を解明してきた。C型肝炎ウイルス(HCV)は転写因子SREBP-1c発現、シグナル・タンパク質のリン酸化、脂質代謝酵素発現、アポリポタンパク分泌、等の制御を修飾して代謝異常を引き起こすこと、また、活性酸素産生と宿主抗酸化系に影響を与えC型肝炎最大の特徴である酸化ストレスの過剰産生をもたらし、肝疾患を進行させることが明らかになった。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2008 - 2010

【配分額】18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円)