【研究領域課題番号】21H02824 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

尿細管炎症・線維化 / オルガネラストレス / オルガネラコンタクトサイト / エネルギー代謝 / 慢性腎臓病 / 尿細管細胞一次繊毛 / 一次繊毛構成蛋白 / ミトコンドリア / オルガネラ間相互作用 / 脂質代謝 / 尿細管炎症 / 尿細管線維化 / 尿細管線炎症・維化 / 代謝

【研究成果の概要】

これまでに、尿細管細胞一次繊毛 (primary cilium) の遺伝背景が関与する尿細管障害(嚢胞形成、炎症、線維化)の分子機序や、一次繊毛を介した細胞内シグナル伝達経路などが研究されてきたが、一次繊毛が小胞体やミトコンドリアなどの他のオルガネラの機能不全 (オルガネラストレス)、あるいはオルガネラ間相互作用(オルガ ネラクロストーク、オルガネラコンタクト)に及ぼす影響を解明した報告は乏しい。そこで本研究は一次繊毛-ミトコンドリア間相互作用の破綻が尿細管嚢胞形成や脂質代謝異常といった尿細管障害表現型との関連性を解明し、「一次繊毛のオルガネラとしての機能解明、それに基づく革新的な尿細管恒常性維持機構とその破綻による尿細管障害機序の解明」を目標としている。
我々はこれまでに、尿細管障害モデルマウス（シスプラチン誘導急性腎不全）において、尿細管障害は一次繊毛の短縮や消失を伴うことを確認し、一次繊毛の形態学的、機能的変化が尿細管上皮細胞の恒常性に何らかの関連性を有する知見を得てきた。
こうした一次繊毛の短縮や消失といった現象の病態生理学的意義を解明することを目的に、尿細管障害時の一次繊毛構成分子群の発現変動を網羅的に解析したところ、1）一次繊毛のアセンブリと維持に不可欠で繊毛内輸送を媒介する因子であるIFT88 (Intraflagellar Transport 88)の発現が尿細管障害時（シスプラチンによる障害誘導時）に著明に低下し、２）IFT88 siRNAによるIFT88 knock downは尿細管細胞の一次繊毛の短縮を引き起こす事を明らかにした。さらに興味深いことに、IFT88欠損尿細管細胞の表現型として、ミトコンドリア機能低下（ミトコンドリアストレス、特に脂質代謝の低下）が見いだされた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2021-04-01 - 2024-03-31

【配分額】17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)

【研究分野】食品科学

【研究領域課題番号】17F17100 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

HSP90 / SREBP / SCAP / Lipid metabolism / Triacylglyceride / Cholesterol / Lipid / Metabolism / Chaperone

【研究成果の概要】

脂質代謝の乱れは多くの生活習慣病発症の原因であると同時に、ガン細胞の増殖を促すなど負の作用を有する。この代謝調節の中心的役割を演じているのが転写因子SREBPである。代表者らは、SREBPの活性制御機構を明らかにする研究をこれまで継続してきた中で、新たにHSP90が重要な役割を演じていることを見出してきている。HSP90阻害剤、もしくはsiRNAによりHSP90発現を低下させると、SREBP,SCAPタンパク質は速やかに分解される。この分解はユビキチン-プロテアソーム機構に依存している。代表者らは、SCAPのユビキチン化に関与するE3リガーゼの探索を行った。その結果、分解には直接関与しないものの、SCAPをユビキチン化修飾し、その構造を変化させるリガーゼxを見出した。HSP90阻害剤を用いてSCAP分解を亢進させた際に、ｘの発現をsiRNAで減弱させても分解に影響は認められなかった。このリガーゼｘはSCAPタンパク質の305番目のリシン残基をユビキチン化させ、SREBPの活性化を促す作用を有していた。さらに詳細な解析検討の結果、305番目のリシン残基へのユビキチン化はSCAP/SREBP複合体の小胞体からゴルジへの輸送を促進する方向へと導くことが判明した。さらにHSP90作用とリガーゼxによるSCAPユビキチン化の機能相関について解析を進める必要がある。これらの知見は、脂質代謝改善のための創薬、機能性食品開発の新たな標的を示した成果と言える。

【研究種目】特別研究員奨励費

【研究期間】2017-04-26 - 2019-03-31

【配分額】2,300千円 (直接経費: 2,300千円)

【研究分野】病態医化学

【研究領域課題番号】16K08618 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

脂質代謝 / 細胞内輸送 / コレステロール / スフィンゴ脂質 / 細胞内脂質輸送 / がん / 膜ドメイン / 脂質輸送 / 癌 / 脂質 / 発現制御 / 代謝

【研究成果の概要】

細胞膜ドメインはがん細胞の悪性形質発現に極めて重要な役割を果たしているが、その機能調節機構に関する知見は乏しい。本研究課題では、脂質輸送と脂質代謝の連関を明らかにするとともに、脂質代謝変化が膜ドメイン機能に与える影響を解析した。その結果、コレステロールやスフィンゴ脂質の細胞内輸送が、脂質合成や細胞膜ドメイン機能を調節していることが示され、これらの連関ががん細胞の悪性形質の発現に関与していることを明らかにした。

【研究の社会的意義】

がん細胞では特徴的な代謝変化がしばしば認められ、この性質はがん細胞の悪性形質に深く関与している。がん細胞における脂質合成の亢進は、このような代謝的な特徴の一つである。また、オンコジェニックシグナルの活性化において、脂質ラフトと呼ばれるコレステロールおよびスフィンゴ脂質を豊富に含む膜ドメインが重要な役割を果たしている。本研究課題では、コレステロールを中心とする脂質合成と脂質ラフト構成脂質の細胞内輸送が膜ドメイン機能を調節していることを明らかにし、がん細胞における脂質代謝の重要性の一端を明らかにした。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2020-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)

【研究分野】産婦人科学

【研究領域課題番号】16K20206 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

卵巣癌 / 治療抵抗性 / 活性酸素 / 脂質代謝 / 代謝

【研究成果の概要】

治療抵抗性とされる4種類の卵巣明細胞腺癌細胞株(TOV21G, OVTOKO, ES2, RMG-I)を用いて、低栄養、低酸素ストレス環境下における細胞増殖を解析した。その結果、細胞株間において、低酸素、低栄養に対する反応が異なることが明らかとなった。また活性酸素(ROS)の抑制剤であるN-acetylcysteine(NAC)やビタミンE誘導体Troloxの添加によりその反応が抑制されたことより、ストレス環境に対する反応にROSが重要な役割を担っていることが明らかとなった。卵巣癌は大網転移する際に、エネルギー代謝を脂肪酸代謝へシフトさせることにより、転移をしやすくする特徴を有することが報告されている。そこで、ストレス環境下における脂質代謝を解析するために、細胞質内の脂肪の量をOil-Red O染色、Bodipy493/503染色にて解析したところ、ストレス環境下の卵巣明細胞腺癌は細胞内の脂肪が増加することが明らかとなった。本研究により、ストレス環境下において卵巣明細胞腺癌は脂肪酸が増加すること、その際に発生するROSの排除機構が癌細胞の生存に重要であることが示唆された。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2017-03-31

【配分額】3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)

【研究分野】食生活学

【研究領域課題番号】15K12349 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

インスリンシグナル / 老化 / 老化関連疾患 / オートファジー / カロリー制限 / 遺伝子改変動物 / WDR6 / mTOR / 寿命 / インスリン感受性 / 脂質代謝 / 代謝 / 生活習慣病

【研究成果の概要】

生物の老化を制御するシグナルとして、インスリンシグナルが重要な役割を担うことが知られている。我々はこれまでの研究で、インスリンシグナルの下流分子として働いているWDR6 (WD repeat protein 6)を同定した。本研究において、WDR6ノックアウトマウスをもちいた解析から、WDR6が細胞の増殖やオートファジー制御に重要な、mTORC1経路に関与していることが示唆された。このことから、WDR6が高等生物における寿命制御に重要な役割を持つことが示唆された。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)

【研究分野】生物系薬学

【研究領域課題番号】15H04648 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

脂質代謝 / 抗炎症作用 / リピドミクス / 生理活性物質 / 脂質 / 生理活性 / 代謝

【研究成果の概要】

本研究では、脂肪酸代謝バランスの変化による疾患制御の分子メカニズム解析として、ω３脂肪酸のエイコサペンタエン酸（EPA）が生体内で機能性代謝物17,18-EpETEに変換され、抗炎症、抗アレルギー作用を発揮することを明らかにした。さらに、EPAから17,18-EpETEの産生に関わるボトルネック酵素として、５種類のCYP（1A2, 2C50,4A12a, 4A12b, 4F18）を明らかにした。今後、ω３脂肪酸の機能性発現における本代謝経路の生理的意義の解明が期待される。その他、最先端のリピドミクス解析技術を駆使し、各種疾患制御における脂肪酸代謝バランスの重要性について明らかにした。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円)

【研究分野】食生活学

【研究領域課題番号】25282027 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

老化 / カロリー制限 / 酸化ストレス / 脂質代謝 / 機能性食品 / 転写因子 / がん / 生活習慣病 / インスリンシグナル / 老化関連疾患 / ポリフェノール / 食品化学 / トランスジェニックマウス / 代謝 / 食品成分 / ガン / 栄養科学

【研究成果の概要】

動物に与える餌のカロリーを適度に制限すると、その動物は老化に伴って発症率が増加するガンなどの疾患の発症が抑制され、寿命も延長することが知られている。このカロリー制限による寿命延長効果の分子機構を明らかにし、実際に食事の量を制限することなく、その抗老化作用を発揮できるカロリー制限摸倣物を探索する実験系の構築とその応用に関する研究を行った。研究成果により、抗老化作用に重要と考えられる遺伝子群と、その発現を調節する因子を複数同定した。また、アミノ酸の一種であるタウリンが、酸化ストレスを抑制することなどを通じてカロリー制限摸倣物の候補になることを明らかにした。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2013-04-01 - 2016-03-31

【配分額】19,110千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 4,410千円)

【研究分野】病態医化学

【研究領域課題番号】25460385 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

膜ドメイン / 脂質代謝 / シグナル / がん / シグナル伝達 / コレステロール / スフィンゴ糖脂質 / 代謝 / mTOR / 癌

【研究成果の概要】

細胞膜ドメイン（脂質ラフト）はがん細胞の悪性形質など細胞機能の発現に極めて重要な役割を果たしている。そのため、細胞膜ドメイン機能の制御機構を解明することはがん細胞の悪性形質増強のメカニズムを理解し、悪性腫瘍に対する新しい治療戦略を開発する上で重要である。本研究課題において、我々は脂質代謝を制御する転写因子SREBPががん細胞の細胞膜ドメイン機能や悪性形質を制御する因子として極めて重要な役割を果たしていることを明らかにした。また、小胞体でのSREBP活性化を調節する制御メカニズムを明らかにした。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2013-04-01 - 2017-03-31

【配分額】5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)

【研究分野】応用生物化学

【研究領域課題番号】23580139 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

代謝 / メタボリックシンドローム / 胆汁酸 / 脂質代謝 / 肝臓 / 脂肪酸合成 / アセチルCoAカルボキシラーゼ / ACC / 発現解析

【研究成果の概要】

本研究では、メタボリックシンドローム治療標的としてAcetyl-CoA Carboxylase 2（ACC2）に着目した。ACC2はエネルギー代謝改善につながる治療標的たりうるが、我々は胆汁酸投与によるマウス肝ACC2遺伝子発現低下を見出しており、これを踏まえACC2転写制御機構解明を目指した。マウスACC2遺伝子には2つの転写開始点があり、本研究で各調節領域を検討、また各mRNAの諸条件下での発現変化を検討した。その結果、2種類のmRNAは異なる発現様式を示し、特に3’側のmRNA発現に関与する機序が肝内エネルギー代謝改善の治療標的となる可能性が示された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2011 - 2013

【配分額】5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)