【研究領域課題番号】18H02815 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

脂肪細胞 / ERK2 / Insulin / 異所性脂肪沈着 / 血管内皮機能 / 脂肪肝 / ミトコンドリア / 一酸化窒素 / メタボリックシンドローム / インスリン抵抗性 / 内皮依存性血管拡張 / 活性酸素種 / 腎機能障害 / 2型糖尿病 / インスリン / 血管内皮障害 / 肥満 / 脂肪分化 / 酸化ストレス / 臓器連関 / 脂質代謝 / ２型糖尿病

【研究成果の概要】

メタボリックシンドローム・2型糖尿病（Mets/DM2）は脂肪細胞機能不全が臓器障害に関与する。そこで脂肪細胞特異的ERK2欠損マウス（AE2KO）に高脂肪・高ショ糖食（HFHSD）負荷した。
AE2KO-HFHSDでは皮下脂肪細胞の大小不同を認め、脂肪細胞分化・機能障害が示唆された。また炎症を伴うインスリン抵抗性を呈し、肝臓、筋肉、血管周囲の異所性脂肪沈着が著明であった。大動脈壁活性酸素産生亢進と血管内皮障害を認めた。脂肪細胞ERK2は皮下脂肪分化を制御し、その障害は異所性脂肪沈着を介して血管障害に働く。DapagliflozinやSERCA Activator の有効性が示唆された。

【研究の社会的意義】

臓器特異的にインスリン受容体やIRS1, IRS2の臓器特異性欠損マウスを用いた研究は報告されているが、もう一つの主要インスリンシグナルであるERK経路の臓器特異性マウスを用いたMets/DM2研究は他に類を見ない。インスリン抵抗性、脂肪肝に加え、血管内皮障害の評価を行なったことにも本研究の特色がある。Mets/DM2において、心血管障害は予後に直結する重要問題であり血管内皮障害はその根幹をなす。また、動物の異所性脂肪沈着モデルを確立し、その臓器障害の特徴、機序を探索した本研究は、今後代謝疾患の循環器合併症に対する診断・治療に新たな考えを提供する。逆に、血管を標的とした糖尿病治療も考案される。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2018-04-01 - 2022-03-31

【配分額】17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)

【研究分野】腫瘍生物学

【研究領域課題番号】17H03583 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

フェロトーシス / 癌 / xCT / 小細胞肺癌 / グルタチオン / 活性酸素種 / 酸化ストレス

【研究成果の概要】

本研究では、小細胞肺癌のフェロトーシス感受性についての検討を行った。小細胞肺癌で発現低下し、フェロトーシス感受性と相関するマーカーとしてSLC7A1(xCT)、SLC3A2（CD98hc）、MALT1やBIRC3を同定した。xCTについてはヒト肺癌組織検体を用いた免疫染色を行い、xCT発現が低いことを確認した。さらに、小細胞肺癌の動物モデルであるRPMマウスより腫瘍オルガノイドを作製し、フェロトーシス誘導剤の評価をすることができるマウスモデルを作製した。また、xCT阻害剤の非臨床試験を行い、SCLCにおいてxCT阻害によるフェロトーシス誘導治療が有効であるという非臨床POCが得られた。

【研究の社会的意義】

進展型SCLCの標準治療は10年以上変化がなく、その治療開発はアンメットメディカルニーズが非常に高い領域であった。しかしながら本研究により、小細胞肺癌に対してxCT阻害剤を使用したフェロトーシス誘導療法が有効であることを明らかにし、xCT阻害剤を使用するためのPOCを取得することができた。今後、xCT阻害剤を用いた臨床試験へと移行するための基盤を整備することができるようになった。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)

【研究分野】応用健康科学

【研究領域課題番号】16K16607 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

筋萎縮 / 酸化ストレス / NADPH oxidase / アンジオテンシンII / 心不全 / 骨格筋 / 活性酸素種 / NADPH Oxidase / 炎症 / NADPH oxidase 4 / 骨格筋萎縮 / ミトコンドリア

【研究成果の概要】

本研究では, アンジオテンシンII（AII）誘発性の筋萎縮におけるNADPH Oxidase (NOX4) の役割を検討した.
B6マウスおよびNOX4欠損 (KO) マウス用い, 生理食塩水 (WTV) およびAII (WTA) を4週間投与したところ、体重, 筋重量, 筋横断面積はWTV群に比較しWTA群で有意に低下した. その結果に一致し, 有意なタンパク分解亢進および合成低下が観られた. さらに核内Nrf2低下と下流因子も有意に低下した. これらの変化は, KOマウス (KOA) で有意に改善した。これらのことから, NOX4によるNrf2制御が筋萎縮を調節する可能性が示唆された.

【研究の社会的意義】

これまで、NOX4由来のROSは肺疾患および腎疾患の病態発症・進展における役割が示されてきたが、心不全による骨格筋萎縮におけるNOX4およびNrf2の役割は明らかではなかった。本研究では、NOX4欠損マウスを用いることにより、心不全における骨格筋萎縮に対するNOX4およびNrf2の役割が明らかとなる。NOX4由来のROSによるNrf2低下が、心不全における骨格筋萎縮に関与する可能性に着目した研究は、国内外では取り組みがない。したがって、骨格筋におけるNOX4由来のROS適正化は、心不全における骨格筋萎縮の治療の可能性を模索するものである。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】放射線・化学物質影響科学

【研究領域課題番号】16H02951 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

放射線 / クマムシ / DNA / 活性酸素種 / DNA防護 / 酸化ストレス / ゲノム編集 / 耐性 / 放射線耐性 / クロマチン構造 / ゲノム / 細胞周期

【研究成果の概要】

本研究課題では高い放射線耐性を示すクマムシに固有なDNA防護タンパク質Dsupについて、そのDNA防護メカニズムの解明を行った。その結果、Dsupタンパク質が活性酸素種からDNAを防護する活性を持ち、放射線への抵抗性の少なくとも一部は間接作用の遮蔽によることを示唆した。さらに、そのメカニズムはDNA傷害の修復促進ではなくストレス因子からのDNA防護であることを明瞭に示すとともに、それを可能にするDNAやクロマチンへの結合様式を持つことを示し、これまで知られていたものとはまったく異なる新たなDNA保護機構/放射線耐性機構を明らかにした。

【研究の社会的意義】

本研究は地球上の動物の中でも抜きん出て放射線耐性の高いクマムシについて、その独自の放射線耐性タンパク質Dsupの性状・機能を解析することで、これまで知られていなかった新たなDNA保護機構/放射線耐性機構を明らかにしたもので、放射線による生物影響の低減技術の開発につながることが期待される。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円)

【研究分野】スポーツ科学

【研究領域課題番号】15K12674 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

水素 / 活性酸素種 / 持久性パフォーマンス / ラット / グリコーゲン含量 / 酸化ストレス / 抗酸化 / 筋損傷 / ダウンヒル運動 / グリコーゲン / 持久的パフォーマンス / 抗酸化物質

【研究成果の概要】

本研究の目的は、近年、新たな抗酸化物質として注目されている水素分子（水素）の健康・スポーツ科学分野への活用に向けた基礎的な知見を得ることであった。本研究の結果、運動時の酸化ストレスおよび持久的パフォーマンスに対する水素摂取の効果は認められなかった。しかし、水素が運動時の肝グリコーゲン含量の減少を有意に抑制することが示された。このことから、水素は抗酸化以外の生理的作用を介して運動時の肝グリコーゲン利用を抑制することが示唆された。今後は、水素が運動時の肝グリコーゲン利用を抑制したメカニズムについて更なる検討が必要である。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)

【研究分野】呼吸器内科学

【研究領域課題番号】22790755 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

抗炎症性脂質メディエーター / 慢性閉塞性肺疾患 / マクロファージ / 活性酸素種 / 脂質メディエーター / COPD / SOD1 / 酸化ストレス / 糖鎖 / マクロフィージ / SOD-1

【研究成果の概要】

白血球の機能異常がCOPD 発症の一因である事が示唆されている。タバコ煙で曝露により、マクロファージはBisecting GlcNAc 修飾されたタンパクの増加が認められた。また、酸化ストレスを軽減する事が知られている抗炎症性脂質メディエーターレゾルビンE1(RvE1)の添加により、マクロファージ内での活性酸素種の産生が抑制され、その結果機能が改善された。以上の結果より、RvE1 は今後臨床の現場においても、新たな治療法につながる可能性が示唆された。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2010 - 2012

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】食品科学

【研究領域課題番号】20880044 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ビタミンC / アスコルビン酸 / 機能性食品 / 抗酸化 / ノックアウト / SMP30 / GNL / 脳 / 活性酸素種 / 水素水 / 老化 / 栄養 / 酸化ストレス / 活性酸素

【研究成果の概要】

ビタミンCを合成できないSMP30/GNLノックアウトマウスは、活性酸素種(ROS)の産生が亢進するかどうか、機能性食品の抗酸化能を評価できるかどうかを検討した。VC欠乏マウスの全身組織におけるROS産生は、顕著に増加した。また、ROS消去能をもつ水素水の投与は、VC欠乏マウスの脳におけるROS産生を抑制した。本研究から、VC欠乏マウスを用いた機能性食品の抗酸化能評価システムが確立された。

【研究種目】若手研究(スタートアップ)

【研究期間】2008 - 2009

【配分額】3,302千円 (直接経費: 2,540千円、間接経費: 762千円)

【研究分野】食品科学・製品科学

【研究領域課題番号】06453174 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

酸化ストレス / 脂質過酸化 / 動脈硬化 / 活性酸素種 / 4-ヒドロキシノネナ-ル / マロンアルデヒド / カルボキシメチルリジン / 8-ヒドロキシデオキシグアノシン / アロンアルデヒド / 過酸化脂質 / 4-ヒドロキシ-2-ノネナ-ル(HNE) / HNE修飾タンパク質 / ポリクロナール抗体 / 酸化LDL

【研究成果の概要】

生体内における酸化ストレスは脂質過酸化を含めた活性酸素により誘発される。血管内における酸化ストレスは生体分子の損傷をもたらし、動脈硬化や血栓形成の原因となる。なかでも血液中の活性酸素種によって引き起こされる酸化的損傷から赤血球を保護しているのが、グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼなどの抗酸化酵素である。本年度は、まず、このような酸化的傷害を受けやすい環境にある赤血球を用いて、脂質過酸化により生じる物質が赤血球にどのような影響を与えるか検討を行った。まず、老化赤血球のモデルとして過酸化水素や過酸化物と赤血球を反応させると4-ヒドロキシノネナ-ルに対する感受性が増加した。4-ヒドロキシノネナ-ルは、マロンアルデヒドと共に脂質酸化分解物の代表として最近注目を集めている物質である。そこで、赤血球を4-ヒドロキシノネナ-ルと反応したところ、グルタチオン量が減少し、酵素タンパクのSH基への傷害、特にcarbonic anhydraseがその対象であることが明らかとなり、赤血球変化のよい指標となると期待されている。さらに、最近、注目を集めているのが糖尿病の合併症に及ぼすフリーラジカルの影響である。われわれは、糖尿病患者の尿中に酸化ストレスにより生成するバイオマーカー、カルボキシメチルリジン(CML)や8-ヒドロキシデオキシグアノシンが排泄されることを見いだし、糖尿病の合併症も酸化ストレスの結果であることを明らかにした。ごく最近には、糖尿病患者の血液中にMRX,MRYと命名した新しいAGE_s(Advanced Glycation End Products)が存在することを明らかにすることができた。このMRX,MRYは羊やウサギの赤血球をグルコースと共にインキュベートしても生成し、特に、アルギニンとシステインが前駆体として重要な役割を果たしていることを明らかにし、現在、構造解析中である。

【研究種目】一般研究(B)

【研究期間】1994 - 1995

【配分額】7,200千円 (直接経費: 7,200千円)