【研究分野】病態医化学

【研究領域課題番号】17K15612 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

インスリン受容体基質 / 肝癌 / インスリンシグナル / シグナル伝達 / 糖尿病 / 肥満

【研究成果の概要】

肝癌では種々のシグナル経路が活性化していることが知られている。多くの疫学研究で肥満や糖尿病と肝癌の強い関連が報告されているが、肥満と糖尿病に共通するのはインスリン抵抗性に起因する高インスリン血症である。肝癌形成におけるインスリンシグナルの寄与は不明な点が多いため、両シグナル上流に位置するインスリン受容体基質(Irs)1、Irs2に着目し、肝臓特異的Irs1欠損マウス、肝臓特異的Irs2欠損マウスに薬剤で肝癌を誘発し表現型を解析した。一連の解析の結果、肝癌形成時にWnt経路の亢進により発現増加したIrs1がインスリンシグナルの活性化に関与し、肝癌進展において重要な役割を担う可能性が示唆された。

【研究の社会的意義】

LIrs1KO、LIrs2KOマウスは通常食下では脂肪肝を伴わず、正常耐糖能に近いことが先行研究や本研究で明らかになっている。高血糖や脂肪肝は肝癌の増悪因子であることが報告されているが、今回我々は、LIrs1KO、LIrs2KOマウスにDENで肝癌を誘発し、通常食下で観察することにより、高血糖や脂肪肝などの肝癌発症における交絡因子を除外した状態でインスリンシグナル関連分子の肝癌形成における役割を評価できた。LIrs1KOマウスで肝癌の進展が抑制されたことを踏まえると、今後Irs1が肝癌治療の分子ターゲットになる可能性もあると考えられた。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2017-04-01 - 2019-03-31

【配分額】3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)

【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】17H01562 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

慢性腎臓病 / MKD / 臓器連関 / SGLT2 / NAD / グレリン / 腸内細菌 / 腎性インスリン抵抗性症候群 / NAD代謝 / サルコペニア / 無菌マウス / 筋萎縮 / インスリン抵抗性 / 腎線維化 / 心腎連関 / NNMT / ＮＡＤ代謝 / 内科 / 糖尿病 / 薬理学 / シグナル伝達 / 臨床

【研究成果の概要】

糖尿病性腎症を始めとする代謝異常に基づくCKDをMKD（Metabolic Kidney Disease）ととらえMKDにおいては、心蔵、肝臓、脂肪組織、腸管に機能・構造的障害が続発的に発症し、全身のエネルギー代謝の障害を引き起こす。MKDでのSGLT2の発現調節、肝臓由来のケトン体の意義、腸内環境の偏倚によるインスリン抵抗性の発症などを解明した。更にMKDによるエネルギー代謝障害が、MKDの病態をさらに加速する。特にNAD代謝異常が腎線維化に及ぼす影響を明らかにした。これらの成果を用いた新規治療の開発も行い、グレリンの腎不全に対する臨床応用、NAD前駆体NMNの臨床応用を進めている。

【研究の社会的意義】

腎臓内の代謝変容に注目するmetabolic Kidney Disease（MKD）が引き起こす病態と腎臓をエネルギー代謝のハブ臓器として捉える新たな概念により、新規治療標的、NAD代謝異常、ケトン体代謝、インスリン抵抗性（腎・脂肪組織・肝臓連関）、腸内細菌の偏倚（腎・腸連関）が明らかとなった。これらを臨床応用する研究、すなわちMKDマーカーとしてのNAD代謝産物、NAD前駆体であるNMN、NNMT活性阻害薬、グレリンのMKDへの治療応用の試みが始まり新規CKD治療薬の開発が始まった。この研究の成果により透析抑制さらにCKD患者のサルコペニア、フレイルの予防が可能になれば社会的にも意義深い。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】43,030千円 (直接経費: 33,100千円、間接経費: 9,930千円)

【研究分野】医化学一般

【研究領域課題番号】17K08625 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

インスリン / IGF / シグナル伝達 / インスリン受容体基質 / ユビキチン / 糖尿病 / がん / インスリン様成長因子 / Nedd4 / USP / USP15

【研究成果の概要】

インスリン/インスリン様成長因子（IGF）は動物の代謝調節や成長に重要である。これらが標的細胞に作用して起こす細胞内シグナルに異常が生じると、糖尿病やがんの発症につながる。本研究では、シグナルを仲介するインスリン受容体基質（IRS）のモノユビキチン化レベルが複数のユビキチンリガーゼと脱ユビキチン化酵素によって制御され、新しいメカニズムでシグナル強度を調節していることを発見した。さらに、これらの酵素がIRSを基質として認識する分子機構や、酵素活性の調節機構の一端も明らかにした。

【研究の社会的意義】

我々は以前、インスリン/IGFの細胞内シグナルがIRSのモノユビキチン化によって制御されることを独自に発見していた。本研究では、この過程に関与するユビキチンリガーゼと脱ユビキチン化酵素を同定し、その作用機序を調べることで、研究を進展させた。本研究は、インスリン/IGFシグナルの新たな制御メカニズムの発見として、学術的価値が高い。また、同定した酵素を標的とすることで、インスリン/IGFシグナルを修飾する方法を開発できる可能性を示すことができた。この開発が成功すれば、糖尿病やがんの新しい治療法の開発につながると期待される。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2017-04-01 - 2021-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)

【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】16H05315 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

糖尿病性腎錠 / 近位尿細管 / Rho / Sirtuin / PHD2 / SGLT2 / 尿細管細胞肥大 / mDia / 近位尿細管肥大 / NAD / NMN / 超早期治療介入 / 糖尿病性腎臓病 / 糖尿病性腎症 / 肥満関連腎症 / iNAMPT / 内科 / 糖尿病 / 臨床 / 薬理学 / シグナル伝達 / ニコチン酸代謝 / トランスレーショナルリサーチ

【研究成果の概要】

Diabetic Tubulopathyを糖尿病における腎合併症の主たる治療ターゲットとする治療戦略を確立する研究を推進し、その分子標的として小分子G蛋白RhoA、組織虚血センサーPHD2、NAD依存性脱アセチル化酵素Sirtuinそして近位尿細管の糖再吸収担体SGLT2を設定した。これら機能分子の近位尿細管での糖尿病性腎臓病超早期での活性化をまず明らかとし、組織学的変化として近位尿細管細胞の肥大を明らかとした。さらにこれらの変化への治療介入としてNAD代謝中間産物NMNおよびスタチン製剤の超早期での大量投与を検討して、特にNMNの大量投与に関してはその後の尿蛋白発症の抑制を達成している。

【研究の社会的意義】

糖尿病性腎臓病は現在新規透析導入の原因疾患の第1位であり、透析導入の6割近い患者は糖尿病が原因である。その治療体系は、血糖管理、脂質管理、血圧管理といったリスクファクター管路のみで腎臓自体をターゲットにした治療法がない状況である。糖尿病はエネルギー代謝異常の疾患である故エネルギー代謝の活発な近位尿細管が真っ先に障害されるという考えのもと近位尿細管における超早期の機能異常に注目した病態解明、治療戦略の構築を目指し、スタチン大量投与、NMN大量投与などを提唱したいと考えている。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)

【研究分野】産婦人科学

【研究領域課題番号】16K20174 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エストロゲン / 中枢神経系 / 肥満 / 女性ホルモン / 褐色脂肪 / 糖尿病 / 中枢神経 / シグナル伝達 / 性ステロイドホルモン

【研究成果の概要】

本研究では、閉経後女性が肥満をきたすメカニズムについて、動物モデルを用いて検討した。エストロゲン受容体rapid, non-genomicシグナル特異的ブロックマウスは、野生型マウスに比べ体重増加をきたし、自発的活動性と熱産生が低下し、白色脂肪組織の褐色化(ベージュ化)が抑制されており、脳視床下部において脱リン酸化酵素であるPP2Aの活性が低下していた。本マウスにPP2A活性化薬を脳室内投与すると肥満が改善した。以上から、エストロゲン受容体rapid, non-genomicシグナル経路が、中枢神経系のPP2Aの活性化を介してエネルギー代謝に関わっていることが示唆された。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2018-03-31

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】26293219 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

代謝 / 糖尿病 / Pin1 / インスリン / プロリン異性化酵素 / メタボリックシンドローム / 肥満 / シグナル伝達 / 肝細胞 / LUBAC / TFG / メタボシックシンドローム / インスリン抵抗性 / インスリン分泌

【研究成果の概要】

プロリン異性化酵素とは、プロリンとそのN端側のアミノ酸と間のペプチド結合をcis体からtrans体に変化させることで標的タンパクの機能変化を誘導するユニークな酵素である。今回、Pin1はAMPKのγサブユニットに結合し、AMPK活性化抑制から脂肪分解を抑制することが判明した。さらに、Pin1は、転写共役因子PRDM16に結合し分解を促進することで脂肪細胞におけるUCP1発現を抑制することを見出した。以上から、過栄養状態で増加したPin1は多様な標的タンパクと相互作用し、全身レベルでの代謝異常や慢性炎症の発症に寄与する。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】26253058 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

糖尿病 / 細菌 / シグナル伝達 / 脂質 / 食品

【研究成果の概要】

高脂肪食により生活習慣病が発症するメカニズムを免疫細胞と実質細胞の相互作用レベル、さらに腸内細菌叢、腸内代謝産物にも着目して、解明することを試みた。高脂肪食、アディポネクチンとその受容体AdipoRの低下、AdipoRの活性化、AdipoR欠損マウスの腸内細菌叢の無菌マウスへの移植等の影響の解析を行った。AdipoRの低下で炎症、酸化ストレス等が増加し、腸内細菌叢、腸内代謝産物を変化させ、脂肪肝、NASH、動脈硬化が増悪、逆にAdipoRの活性化で抑制出来る可能性を見出した。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2014-06-27 - 2017-03-31

【配分額】42,770千円 (直接経費: 32,900千円、間接経費: 9,870千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】22590995 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エネルギー / 糖質代謝異常 / AGRPニューロン / TRAP法 / 遺伝子発現解析 / 糖尿病 / シグナル伝達 / マイクロアレイ / PDK1 / Foxo1 / 遺伝子発現 / リボソーム蛋白

【研究成果の概要】

本研究では、視床下部弓状核のAGRPニューロン特異的な遺伝子発現解析に、Translating Ribosome Affinity Purification (TRAP)法を利用し、EGFPとlarge-subunit ribosomal protein L10aのN末端との融合蛋白を特異的に発現させるトランスジェニックマウスの作製を試みた。2ラインの陽性マウスを得、このマウスとニューロン特異的Cre recombinase発現トランスジェニックマウスを掛け合わせ、ニューロン特異的の遺伝子発現解析を行う。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2010 - 2012

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】神経科学一般

【研究領域課題番号】21240026 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

生物・生体工学 / シグナル伝達 / 生理学 / 糖尿病 / 脳・神経

【研究成果の概要】

光刺激法を中心とした2光子顕微鏡法の開拓を目的として、以下(1)～(5)の研究を推進した。
(1)光刺激によるシナプス可塑性誘発法の系統的開拓、(2)スパイン収縮・除去の分子基盤の可視化、(3)個体動物における光によるシナプス可塑性誘発法の開発、(4)精神障害モデル動物におけるスパイン運動異常の可視化の開発、(5)シナプス前終末・開口放出機構の可視化手法の開拓。
このうち、(1)～(3)の研究を特に中心的に推進し、多様な知見の蓄積を得た。(1)では、マクロアンケイジング法で多数のスパインを光刺激して収縮を誘発させる手法により、スパインの除去・新生を含む多様な可塑性を光刺激で誘発する技術をスライス標本で観察し、知見を蓄積した。これにより、スパイン収縮、除去および新生を自由に誘発する可能性を開拓した。(2)では、光で活性化する低分子量G蛋白質Rac(PA-Rac)等を用いて、スパイン収縮・除去の分子基盤の可視化を試み、知見を蓄積した。これにより、大筋解明されていないスパイン頭部収縮や除去を起こすカルシウム濃度分布を明らかにし、各可塑性の最適誘発条件を解明する可能性を開拓した。(3)では、スパイン頭部増大、収縮、除去、生成などの可塑性をin vivoで効率よく誘発し、定量化する手法に関する知見を蓄積した。これにより、大脳各領域や変異動物における可塑性の特徴を明らかにし、シナプス可塑性と神経細胞・個体機能への影響を解明する可能性を開拓した。
以上のように、我々は、シナプス可塑性の網羅的解析および開口放出現象の独自な研究手法を継続して開発した。本研究の推進により、2光子励起顕微鏡の技術を一層増強・発展させ、この方法論の広い利用を通じて、医学・生物学分野に貢献する基盤を整えた。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2009

【配分額】14,560千円 (直接経費: 11,200千円、間接経費: 3,360千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】21591156 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

糖尿病 / シグナル伝達 / 遺伝子

【研究成果の概要】

2型糖尿病の肝臓では、糖代謝においてはインスリン抵抗性(糖新生の抑制障害)を呈するのに対し、脂質代謝においてはむしろインスリン作用の亢進(脂肪合成促進・脂肪肝)が認められるという一見相反する病態を呈する。そこでその分子メカニズムを解明するため肝特異的IRS1(LIRS1KO)、肝特異的IRS2(LIRS2KO)欠損マウスに高脂肪食負荷(HF)を行った。HFによりIRS1ではなくIRS2の発現のみ低下していた。LIRS1KOは重度の耐糖能異常と脂肪肝が顕著に抑制されていた。一方LIRS2KOはコントロールと同程度の脂肪肝と軽度の耐糖能異常が認められた。以上の結果からIRS2発現が低下しているHF下では、IRS1はIRS-2による糖代謝調節を代償し、脂肪合成に重要な役割を果たしてことが明らかとなった。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】19390247 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

再生医学 / シグナル伝達 / 糖尿病

【研究成果の概要】

我々は、PI3K の活性化はβ細胞の機能・増殖に重要であり、その低下が2 型糖尿病におけるインスリン分泌不全に寄与していると仮説を立てた。これを証明するため膵β細胞特異的にPI3K の主要な調節サブユニットの一つであるpik3r1 遺伝子をノックアウトしたマウスβpik3r1KO を、またもう一つの主要な調節サブユニットpik3r2 null マウスとβpik3r1KO を交配させて、β細胞特異的な調節サブユニットの完全ノックアウト(βp85DKO)マウスを作成した。βpik3r1KO マウス、βp85DKO マウスでは、グルコース依存性のインスリン分泌障害のため、高度の耐糖能障害を呈しており、βp85DKO マウスでその障害はより顕著であった。このインスリン分泌の障害として、(1)PI3K の下流であるAkt の活性化の低下によりapoptosisが亢進しており、β細胞量の減少がβp85DKO マウスでは有意に認められた、(2)gap junction形成因子Connexin 36 の発現が有意に低下しており、 通常はグルコース刺激に対して認められるラ氏島全β細胞の同調的インスリン分泌が障害されていた、(3)インスリン分泌顆粒のexocytosis に重要なSNARE 蛋白複合体を形成する分子の発現がcluster として低下していることがcDNA マイクロアレイで確認された。多くの2 型糖尿病患者では、グルコース応答性のインスリン分泌ことに第一相の低下を呈し、周期的同調的インスリン分泌oscillationの低下や、経時的なβ細胞量の低下を伴う。従って、本研究の成果から、インスリンシグナルの下流においてPI3K が膵β細胞の機能や増殖に重要な役割を果たしており、2 型糖尿病ではβ細胞のインスリン抵抗性(インスリンシグナルの低下)が、β細胞の量や機能の低下をもたらして病態を修飾していることが示唆された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2007 - 2008

【配分額】18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】18590978 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

糖尿病 / シグナル伝達 / 膵ベータ細胞

【研究成果の概要】

1.IRS-2発現・タンパク量調節の分子機序解明:マウス膵島や単離膵島を用いた実験より以下の事実を見出した。A.膵島IRS-2発現は主としてグルコース刺激によって正に制御されている。B.このグルコースによるIRS-2発現増加はグルコース代謝とカルシウム流入を必要とする。C.グルコースによるIRS-2発現増加は転写因子CREBの活性化を必要とする。D.グルコースによるCREBの活性化、IRS-2の上昇はPKAでなく、カルモジュリン依存キナーゼの役割が大きいことを見出した。
2.膵島代償増殖におけるグルコース・IRS-2経路の重要性:肥満糖尿病マウス(ob/ob、db/db、KK-Ay,KK/Taマウス)の膵島において、膵島が代償性増殖を起こしている時にはCREBが活性化しておりかつIRS-2量が増殖しており、この経路が膵島の代償性増殖に果たしている役割が確認された。
3.IRS-2の膵島代償性増殖における役割:既報(J Clin Invest. 2004;114:917-27. Diabetes. 2000;49:1880-9.)に加え、代償性膵島増殖障害を来たす膵臓特異的グルコキナーゼ欠損マウスの膵島にIRS-2を過剰発現させることにより、代償性増殖をある程度回復させえることを示した。
4.DNAマイクロアレイによる探索:代償性増殖を起こしている膵島の網羅的遺伝子解析を行い、発現量が有意に変化している遺伝子群を300以上同定した。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2006 - 2007

【配分額】3,890千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 390千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】18390271 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

インスリン / 糖代謝 / 糖尿病 / グルコーストランスポーター / プロテオミクス / Pin1 / 代謝 / シグナル伝達 / 糖取り込み

【研究成果の概要】

インスリンの作用には、IRS-1/2を介したPI3-kinase/Akt活性化が極めて重要な役割を果たしている。我々は、IRS-1に結合するタンパクを、免疫沈降からの複合体解析をLC/MS/MSのシステムを用いて網羅的に検索し、proryl isomerarse I(Pin1)を同定した。Pin1は、プロリンをtrans構造に変化させることでタンパクの構造変化をもたらし、機能を修飾する蛋白である。
重要なことに、Pin1は高脂肪食負荷に伴って発現量が増加する。また、絶食で低下し、食事の再摂取によって発現が増加する。Pin1は、IRS-1に結合しインスリンによるシグナル伝達を顕著に亢進させることが判明した。Pin1のKOマウスでは、肝臓や筋肉におけるインスリン抵抗性が認められた。また、Pin1をob/obマウスの肝臓に過剰発現させると、低下していたインスリン依存性のPI3-kinase/Akt活性化が回復し、耐糖能を顕著に改善した。これらを総合的に判断すると、Pin1の発現を増加させたり、Pin1と結合する部位であるIRS-1のSer434周囲に結合する分子を探索することで、インスリン感受性を改善する新規糖尿病治療薬開発への可能性が考えられる。また、GLUT4及びGLUT1のC末端に、flag tagとmyc tagを逆に配置したMEFタグを取り付けた蛋白(GLUT4/1-flag-TEV-myc)をコードするcDNAを作成し、これらを発現させた細胞から、高純度のGLUT4/1含有小胞を精製する。得られたGLUT4/1含有小胞より蛋白を抽出し、2次元電気泳動を行い、GLUT4/1含有小胞それぞれについてプロテオームマップを作成した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2006 - 2007

【配分額】17,400千円 (直接経費: 15,600千円、間接経費: 1,800千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】17659275 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

糖尿病 / シグナル伝達 / 発言制御 / 糖 / 脂質

【研究成果の概要】

1.肝臓におけるSTAT3リン酸化の分子メカニズム
(1)マウスに対するアディポネクチンの全身投与、及び培養管細胞に対するアディポネクチン添加により、刺激後10分より始まり1時間をピークとして4時間程度持続するSTAT3チロシンリン酸化を同定した。
(2)このSTAT3のリン酸化は、アディポネクチン受容体AdipoR1を細胞に過剰発言させると増強し、AdipoR1shRNAを発言させAdipoR1の発言を抑制すると減弱した。AdipoR2の発現を変化させてもSTAT3のリン酸化に変化はなかった。
(3)培養細胞や肝臓では、アディポネクチンによるSTAT3リン酸化に先立つJak1,Jak2のチロシンリン酸化は明らかではなかった。
(4)アディポネクチンによるSTAT3のチロシンリン酸化とほぼ同時に肝臓でのIL-6やIL-10の発現の増加および血中濃度の上昇を認め、これらのサイトカインによるautocrine, paracrineの刺激もSTAT3のリン酸化に寄与していることが示唆された。
(5)上記のサイトカインの発現は、肝臓でAdipoR1の発現を要請すると減弱した。
以上から、肝臓で糖脂質代謝の維持に貢献していると考えられるSTAT3のリン酸化の少なくとも一部に、アディポネクチンによるリン酸化が寄与していることが示唆された。このアディポネクチンによる活性化はその受容体AdipoR1を介しているものと考えられた。Stat3のリン酸化の一部には、アディポネクチンにより誘導されたサイトカインによる活性化も貢献している可能性も示唆された。
2.肝臓でのSOCS3発現のメカニズム
我々は、肥満マウスの肝臓において、炎症性サイトカインやレジスチンなどで誘導されるSOCS3の発現が恒常的に増大していることをしめしてきたが、今回アディポネクチンによってもSOCS3の発現が一過性に誘導されることを見出した。この場合、SOCS3発現はアディポネクチンシグナルの自動終始シグナルとなっていると考えられた。

【研究種目】萌芽研究

【研究期間】2005

【配分額】2,900千円 (直接経費: 2,900千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】17390260 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

糖尿病 / 遺伝子 / シグナル伝達 / PPAR / アディポネクチン / インスリン / 肥満 / 脂肪細胞

【研究成果の概要】

レジスチンの生理学的・病態生理学的意義を明らかにするために、肥満のインスリン抵抗性惹起におけるレジスチンの意義やインスリン分泌や中枢に対する作用を検討した。インスリン感受性アディポカインの代表であるアディポネクチンの欠損マウスにおけるPPARγアゴニストの抗糖尿病作用を検討した。ob/obマウスにPPARγアゴニストであるピオグリタゾンを10mg/kgの用量で投与したところ、有意に耐糖能障害を改善させたのに対し、アディポネクチン欠損ob/obマウスでは耐糖能障害の改善は認められなかった。一方、ピオグリタゾンを30mg/kg投与した場合、ob/obマウスにおいてもアディポネクチン欠損ob/obマウスにおいても耐糖能障害が改善された。このことから、PPARγアゴニストによる抗糖尿病作用にはアディポネクチン依存性の経路に加え、アディポネクチンを介さない作用も存在することが証明された。興味深いことに、レジスチンは、10mg/kgの投与で変化せず、30mg/kgの投与によってはじめて低下した。また、高脂肪食誘導時にはβ細胞のインスリン分泌能が低下するが、β細胞量が代償的に増加することによりインスリン抵抗性に適応するが、この適応が障害されているグルコキナーゼヘテロ欠損マウスにおいてもレジスチンの役割を検討している。レジスチンの細胞内情報伝達に関しては、アディポネクチンの細胞内情報伝達を障害させていることを見出し、その上流あるいは下流に関して新たなシグナル分子を探索している。また、レジスチンが抑制するアディポネクチンの中でも高分子量のアディポネクチンが高活性型であることを明らかにした。興味深いことに、血中においては高分子量、中分子量、アルブミンに結合した低分子量の形態でアディポネクチンが存在していることを明らかにした。さらに、脳脊髄液中においては、このアルブミンに結合した低分子量の形態でアディポネクチンの多くが存在していることも明らかにした(投稿後、論文推敲中)。レジスチンが脳脊髄液中でどのような立体構造をとっているのか、アディポネクチンの作用を中枢でも抑制しているのか、検討している。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2005 - 2006

【配分額】15,400千円 (直接経費: 15,400千円)