【研究領域課題番号】22K18411 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

メタボリックシンドローム / エピゲノム / 生活習慣病 / 脂肪細胞 / 栄養環境

【研究種目】挑戦的研究(開拓)

【研究期間】2022-06-30 - 2026-03-31

【配分額】26,000千円 (直接経費: 20,000千円、間接経費: 6,000千円)

【研究領域課題番号】21H04826 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

メタボリックシンドローム / エピゲノム / 生活習慣病 / 脂肪細胞 / 栄養環境

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2021-04-05 - 2024-03-31

【配分額】42,510千円 (直接経費: 32,700千円、間接経費: 9,810千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】16H06390 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

肥満 / 生活習慣病 / 脂肪細胞 / エピゲノム / 翻訳後修飾 / 適応熱産生 / メタボリックシンドローム / エビゲノム

【研究成果の概要】

エピゲノムは塩基配列によらずDNAやヒストンの化学修飾による遺伝子の発現制御機構であり、生活習慣病発症に深く関与することが示唆されている。我々は、環境変化にエピゲノム修飾酵素への翻訳後修飾とこれにより特異的に誘導されるタンパク質複合体形成が、初期応答 (1st step) とこれに続くエピゲノム変化 (2nd step) のステップワイズなメカニズムが環境に応答する持続的な遺伝子発現を制御する機構を解明した。そしてこの機構を標的とした体質改善、生活習慣病の治療法の可能性を示した。

【研究の社会的意義】

2型糖尿病を始め、肥満に起因した生活習慣病の発症進展に脂肪組織は重要な役割を持つ。脂肪組織は個体がおかれた環境に応じて動的に量と質を変化させる。余剰な栄養環境下では白色脂肪細胞は脂肪として蓄え肥大化する一方、寒冷刺激下で脂肪を燃焼する熱を産生する脂肪細胞が脂肪組織に集簇してくるなど、個体の生活環境の適応に大きく関与する。この適応がうまくなされないと生活習慣病の原因となる。本研究では脂肪細胞の質を制御する環境を感知するエピゲノム酵素がどのようにして細胞運命を決定するのかを解明し、新規治療標的の可能性を提示した。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2016-05-31 - 2021-03-31

【配分額】182,910千円 (直接経費: 140,700千円、間接経費: 42,210千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】16H02658 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エピゲノム / 脂肪細胞 / 生活習慣病 / 環境 / メタボリックシンドローム

【研究成果の概要】

研究目的：エピゲノムは塩基配列を変えず、DNAやヒストンの化学修飾により遺伝子発現を変える環境への適応機構であり、生活習慣病発症に深く関与する。しかし、多様な外的環境の変化に対応して、どのように特異的にエピゲノムが変化するのか、その一連のメカニズム解明は不十分である。申請者は、環境変化に対するエピゲノム修飾酵素の翻訳後修飾とこれによって規定されるタンパク質複合体形成がクロマチン構造変化の初期応答 (1st step) として鍵となることを解明した。本研究では翻訳後修飾とタンパク質複合体解析を行い、環境刺激による初期応答からエピゲノム変化をともなう持続応答 (2nd step) へ至るまでのメカニズムを解明する。
成果：環境からの刺激（寒冷）がエピゲノムに統合されるかを解析した。マウスを寒冷下で飼育し、皮下脂肪組織を採取し、遺伝子の発現解析を行い、さらに、クロマチン免疫沈降法によってヒストンH3の9番目のリジンのメチル化を解析した（ChIP解析）。この結果、30℃で飼育したマウスに比べ、寒冷(4℃)で飼育したマウスは抑制系のクロマチンの修飾が減少した。これに対応して白色脂肪組織において熱産生遺伝子の上昇がみられ、白色脂肪組織がベージュ化していることが確認された。
さらに、ヒストンリジンの脱メチル化酵素KDMの遺伝子欠損マウス（KOマウス）と野生型マウスを寒冷環境下で飼育し同様の実験を行った。この結果、野生型マウスでは白色脂肪組織の褐色化の組織像が得られたのに対し、KOマウスでは褐色化が著しく減弱していた。ヒストンリジン残基の抑制修飾もKOマウスでは高値にとどまった。以上より、KDMが寒冷を感知しヒストンの抑制化修飾を脱メチル化することによって遺伝子発現に寄与することが示された。
本研究は現在、基盤Ｓ(課題番号16H06390)にて継続進行中である。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2016-04-01 - 2017-03-31

【配分額】46,670千円 (直接経費: 35,900千円、間接経費: 10,770千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】16F16725 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

シグナル感知 / 脱メチル化酵素 / ベージュ脂肪細胞 / エピゲノム変化 / 慢性適応 / ヒストン脱メチル化酵素 / 摂食 / メタボリックシンドローム / エピゲノム / エネルギー代謝

【研究成果の概要】

「ベージュ脂肪細胞」とよばれる第二の熱産生脂肪細胞の存在が近年明らかにされている。褐色脂肪細胞が特に新生児に多く存在するのに比べ、ベージュ脂肪細胞は寒さに適応していくために新たにつくられる「誘導型」の熱産生脂肪細胞である。先行研究で短期の寒冷刺激に伴いJMJD1A の 265 番目のセリン残基がリン酸化され、急性期の熱産生に必要な機能を獲得することを見出した（Nature Communications 2015）。今回、265 番目のセリン残基をリン酸化されないアラニン残基に置換した変異型 JMJD1A をもつマウスを作製し、寒さに対する適応を解析した。急激な寒冷刺激下では、変異体マウスは寒冷を感知できないため、通常のマウスと比べて顕著に体温が低下した。また長期の寒冷刺激下では、変異体マウスは寒冷刺激をエピゲノムに伝えることができないため、野生型マウスと比較して、脂肪燃焼、熱産生、そして白色脂肪組織のベージュ化が顕著に抑制され、寒冷への適応力が低下していることが明らかになった。今回の研究から、寒冷環境への適応のしくみについて、（1）恒温動物が寒さに直面すると、褐色脂肪組織のJMJD1Aが寒さを感知することで急速な熱産生を行い、（2）寒さが長期に持続すると白色脂肪組織のJMJD1Aが寒さをエピゲノムに伝え、脂肪を燃焼し熱を産生する「誘導型」のベージュ脂肪細胞を新たにつくる、ということがわかりました。また、白色脂肪組織のベージュ化では、寒さの感知によるJMJD1Aのリン酸化（第一段階）、ヒストン脱メチル化によるエピゲノムの変化（第二段階）、という機構を介して、「休止中」の脂肪燃焼と熱産生に関わる遺伝子を「活動中」にし、慢性的な寒さに適応することが初めて明らかとなった。

【研究種目】特別研究員奨励費

【研究期間】2016-07-27 - 2018-03-31

【配分額】1,100千円 (直接経費: 1,100千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】15K09409 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

糖尿病 / メタボリックシンドローム / 内科 / エピゲノム

【研究成果の概要】

メタボリックシンドロームや糖尿病などの代謝疾患は、内臓脂肪の蓄積とこれに伴うインスリン抵抗性が病態の根本にある。重度の表現型を伴うゲノムDNAにおける変化について、蛋白の機能や立体構造の変化について解析し、遺伝子のアミノ酸が変異することにより、糖尿病などの疾患の発症を促進し、アミノ酸変異の位置や種類が、疾患の重症度に関与することを明らかにした。脂肪組織において、組織や表現型と関連したエピゲノム状態が認められた。組織や表現型と関連したゲノムやエピゲノム変化について、メタボリックシンドロームなどの病態へ関与する可能性が示唆された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】22249037 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

メタボリックシンドローム / エピゲノム / 骨分化 / 脂肪細胞分化 / ヒストンメチル化活性

【研究成果の概要】

エピゲノム修飾酵素であるJMJD1A、SETDB1、および活性未同定のSET蛋白の抗原となるタンパクを昆虫細胞Sf9および大腸菌から精製し、免疫を開始した。また全長のタンパクを精製し、in vitroにおけるアッセイを開始した。活性未同定のSET蛋白はmesenchymal stem cellで発現させFLAGタグで免疫沈降を行い、これをヒストンメチル化アッセイに供し、活性を新規に同定することができたため、どのヒストンテールにメチル化を入れるか、質量分析器で解析することとした。さらに、このSET蛋白の発現量が骨分化に関与するという知見を得て、トランスクリプトームを細かい時間分解能で解析することとした。
本研究は現在、基盤S (課題番号22229009) にて継続進行中である。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2010

【配分額】13,390千円 (直接経費: 10,300千円、間接経費: 3,090千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】22229009 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

メタボリックシンドローム / エピゲノム / ヒストン修飾酵素 / 脂肪細胞分化 / ピストン修飾酵素 / インスリン抵抗性 / 肥満

【研究成果の概要】

生活習慣病発症には遺伝的素因とともに、環境因子が大きく関与する。環境からの刺激はDNAメチル化やヒストン修飾などのエピゲノムとして記憶される。我々は、脂肪細胞における研究から、エピゲノム修飾酵素が形成する新規のクロマチン構造を発見し、これが前駆脂肪細胞の未分化性を維持すること、また、寒冷刺激を感知するエピゲノム酵素複合体の発見し、環境変化に対する初期応答にはエピゲノム修飾酵素の翻訳後修飾が鍵となることを明らかにした。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2010-04-01 - 2016-03-31

【配分額】207,870千円 (直接経費: 159,900千円、間接経費: 47,970千円)