【研究分野】消化器内科学

【研究領域課題番号】17K15925 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

十二指腸上皮性腫瘍 / GSEA / 網羅的遺伝子発現解析 / Wnt/βcatenin pathway / Wnt/βcatenin / 大腸腺腫 / APC mutation / 癌 / マイクロアレイ / トランスレーショナルリサーチ / 遺伝子発現 / 分析科学

【研究成果の概要】

十二指腸上皮性腫瘍の網羅的遺伝子発現プロファイルに対するバイオインフォマティクス解析を施行した。主な実績として、Gene set enrichment analysisを通して十二指腸上皮性腫瘍における発現遺伝子が大腸腺腫と極めて類似している(p値<10-5）ことを初めて示した。またWnt/βcatenin pathwayが十二指腸上皮性腫瘍の形成に強く関与しているこ
とも初めて示した。さらに免疫組織学的手法により、十二指腸腫瘍においてβcateninの過剰発現も確認し、本研究結果の結果を他手法においても確認し、十二指腸上皮性腫瘍の発生に関与する因子を明らかにした。

【研究の社会的意義】

本研究は十二指腸上皮性腫瘍の網羅的遺伝子発現解析、バイオインフォマティクス解析を通して、世界で初めて十二指腸上皮性腫瘍と大腸腺腫の類似性を示した。現在は十二指腸上皮性腫瘍に対する臨床上の治療ガイドラインも定まっておらず、今後十二指腸上皮性腫瘍に対する治療方針に寄与する結果であり、臨床的な意義が高い。また、Wnt/βcatenin pathwayが十二指腸上皮性腫瘍の形成に強く関与していることも初めて示した。最後に、十二指腸癌の発現プロファイルを明らかにすることにより、今後drug repositioningによる化学療法レジメンの予測モデル樹立に向けて基盤を形成することに成功し、意義が高い。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2017-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)

【研究分野】病態検査学

【研究領域課題番号】16K08928 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

高感度バイオマーカー / 肺がん / バイオマーカー / 新規治療標的分子 / トランスレーショナルリサーチ / 癌 / 遺伝子 / マイクロアレイ / 臨床

【研究成果の概要】

URST1は、肺がん、口腔がん、乳がんのいずれにおいても、がんで高発現し、siRNAにてURST1を抑制するとG2/M arrestによりがん細胞の増殖を抑制した。免疫組織染色での検討では、上記がんのいずれにおいて予後マーカーであった。URST1に対する阻害剤をによりがん細胞の増殖が有意に抑制され治療薬として有望であった。KIF11も口腔がんで高発現し、がんを増殖させること、阻害剤によりがん細胞の増殖抑制効果を確認できたため、論文報告をおこなった。
高感度マーカーの探索として、肺がん患者20症例について、がん組織とエクソソーム中のURST1 mRNA濃度を同時に測定し、高頻度に検出しえた。

【研究の社会的意義】

上記の候補を含めて、約10種類の予後マーカー、治療標的分子について研究を進めており、阻害剤を用いたin vitroの検討において、がんの増殖抑制効果を確認できており、治癒可能性が低い進行がんの治癒、延命に向けて有効な治療法のひとつとなりうると考えられる。また、予後マーカーを用いて予後を予測することで高危険度群の選別して、徹底した経過観察、治療強度の選択の一助になるものと考えられる。血清中Exosomeを抽出しmRNA、タンパクを検出することは、これまでのバイオマーカーの検出限界を超えうるものである。
新規治療薬、早期診断により、効果的な治療計画を選択すれば、医療費の削減にもつながると考えられる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)

【研究分野】腫瘍診断学

【研究領域課題番号】23240129 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

胃癌 / 大腸癌 / 肝癌 / エピゲノム / ＤＮＡメチル化 / バイオマーカー / がん / マイクロＲＮＡ / 癌 / ゲノム / トランスレーショナルリサーチ / マイクロアレイ / 臨床 / マクロアレイ

【研究成果の概要】

大腸癌細胞のエピゲノムおよびトランスクリプトームを解析することで、エピジェネティックに不活化されたマイクロRNA遺伝子を同定した。大腸前癌病変および早期癌のエピゲノム・ゲノム解析を行うことで、早期発見マーカー候補となりうるDNAメチル化異常を同定した。さらに大腸癌前癌病変における内視鏡所見、病理所見、DNAメチル化異常の間の新たな相関を明らかにした。また胃癌背景胃粘膜におけるエピゲノム解析から、胃癌リスクマーカー候補となるDNAメチル化異常を同定した。原発性肝癌におけるエピゲノム異常解析から、新たな癌特異的DNAメチル化異常を複数同定した。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2011-04-01 - 2014-03-31

【配分額】49,400千円 (直接経費: 38,000千円、間接経費: 11,400千円)

【研究分野】眼科学

【研究領域課題番号】18390465 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

加齢黄斑変性 / 光線力学療法 / 高分子ミセル / 脈絡膜新生血管 / VEGFR2 / 特異的免疫賦活化療法 / サルゲノムマイクロアレイ / ナノバイオ / 移植・再生医療 / マイクロアレイ / 免疫学 / トランスレーショナル・リサーチ

【研究成果の概要】

脈絡膜新生血管(CNV)により惹起され、急激な中心視力の低下を来す加齢黄斑変性は、欧米では中途失明原因の第一位を占め、本邦においてもその患者数が急増している。本研究では加齢黄斑変性の新規治療法の確立を目的として、以下の検討を行った。
まず、高分子ミセルを用いた光線力学療法(PDT)のサルに対する安全性を評価する目的で、サルに臨床使用されているベルテポルフィンおよび高分子ミセルを用いたPDTを行い、PDT前および1週間後に造影検査、および黄斑部機能の変化を黄斑部局所網膜電図により測定した。その結果、高分子ミセルによるPDTは、CNV閉塞効果が高いだけでなく、正常な網脈絡膜循環および黄斑部網膜機能に対する影響が通常のPDTよりも少なく、安全性が高いことが示された。
次に、マウスCNVモデルを用いてにVEGFR2をターゲットとした特異的免疫賦活化療法を行い、免疫担当細胞である細胞障害T細胞が実際にVEGFR2含有細胞に対して殺傷効果があるか否か検討した。治療後1日から6ヶ月にわたり蛍光眼底造影検査を行いCNVの閉塞効果が高いこと、さらに、免疫組織学的検討により,CNV内のVEGFおよびVEGFR2発現、またVEGFR2発現細胞への細胞障害T細胞の反応が実際に生じている事を確認した。
さらに、黄斑部で特異的あるいは高いレベルの発現が認められた遺伝子の全長cDNAをそれぞれ単離した。このためにアカゲザル網膜からtotal RNAを単離後、mRNAを精製し、アカゲザル網膜cDNAライブラリーを作成した。マウスのホモログを単離し、マウスの錐体でも発現しているかin situハイブリダイゼーションを行って、マウス錐体でも発現しているクローンを優先的に解析し、いくつかの遺伝子がサル黄斑部で高発現していることが確認された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2006 - 2007

【配分額】16,920千円 (直接経費: 15,600千円、間接経費: 1,320千円)