【研究領域課題番号】21K08583 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

サルコペニア / アミノ酸 / 糖尿病 / ストレプトゾトシン / 質量分析イメージング

【研究成果の概要】

肥満が心血管病のリスクであるのと同様、筋肉量減少がその本体であるサルコペニアも、心血管病発症のリスクとなる。インスリン不足は糖尿病の発症原因となり、また筋肉の蛋白同化障害を惹起しサルコペニアの原因ともなる。しかしながら、インスリン不足からサルコペニアが生じる機序の代謝学的観点からの機序解明と、原因に則した治療法の開発は、未だ不十分である。我々はこれまで、栄養素の代謝がサルコペニアの進展に与える意義を検討するため、加齢マウスなどのサルコペニアモデルマウスにおいて、メタボローム解析を用いて、骨格筋内の代謝産物(糖, アミノ酸, 脂質とそれらの代謝産物)の変容と、サルコペニア進展の関連を検討してきた。その結果、サルコペニアの進展が筋肉構成蛋白の基質である、アミノ酸の代謝と密接に関連することを見出してきた。
本年度までに、著明なサルコペニアをきたす、ストレプトゾトシン(STZ)投与によるインスリン欠損1型糖尿病モデルマウス(STZマウス)においてメタボローム解析を行い、白筋, 赤筋のサルコペニア進展と関連した代謝産物の変容を検討した。その結果、血糖値400~600mg/dlの高血糖をきたしたSTZマウスの筋肉で, 野生型マウスと比較して変化が大きい代謝産物は、解糖系やTCA回路よりもむしろアミノ酸に多いことを見出した。インスリン欠損に伴う筋肉の分解亢進ならびに、合成低下に伴いアミノ酸は全体的に増加するが、その中でも分枝鎖アミノ酸(BCAA)であるバリン, ロイシン, イソロイシンの増加が、特に顕著であることを見出した。その一方で、1型糖尿病モデルマウスの筋肉で減少し、高蛋白食投与を行っても増加せず、低蛋白食投与の場合と同等の濃度となるアミノ酸があることも見出した。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2021-04-01 - 2024-03-31

【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)

【研究領域課題番号】20K17528 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

性差 / 骨格筋 / 内分泌 / 多臓器連関 / 代謝異常 / 糖尿病 / 脂質異常症 / 加齢 / サルコペニア / 肥満 / グルココルチコイド受容体 / EPA / 代謝 / 臓器連関

【研究成果の概要】

個体レベルのエネルギー代謝や体組成は多くの要素・調節系の複雑な連関によって制御され、かかる制御は性や栄養状態など個体条件と密接に関連しながら、エネルギー代謝異常の病態にも関わると考えられるが、その詳細は不明である。本研究では、骨格筋代謝における性の意義と個体の代謝システムの性差の解明を目指し、種々の代謝変容モデル・遺伝子改変動物を用いて、解析を進めている。
前年度までに骨格筋のグルココルチコイド受容体(GR)シグナルに性差があることを見出しており、かかる知見に立脚しながら、本年度はとくに雌雄の肥満モデルマウスにおける検討をおこなった。すなわち、骨格筋特異的GR遺伝子破壊マウス(GRmKO)とコントロールマウスとを用いて、肥満病態における骨格筋GRシグナルの意義の性差を、全身の代謝への影響とともに明らかにすることを目指した。
コルチコステロン慢性投与あるいはob/obマウスでの肥満の経過における、臓器重量、耐糖能、血液生化学(インスリン、コルチコステロンなど内分泌学的評価を含む)の変化などを時系列データとして採取し、諸臓器のマルチオミクスデータと合わせて解析した。肥満が誘導されると、骨格筋GRの下流シグナルが変容し、かかる変容は骨格筋代謝のみならず遠隔臓器の代謝にも影響すること、そのネットワーク変容の様式には性差があることを見出した。骨格筋グルココルチコイドシグナルを起点とする全身の内分泌環境変化の性差は糖尿病や脂肪肝、筋萎縮とも関わることを見出しており、その詳細の解析を進めている。

【研究種目】若手研究

【研究期間】2020-04-01 - 2023-03-31

【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)

【研究分野】複雑系疾病論

【研究領域課題番号】18KT0017 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

複雑系 / 代謝 / グルココルチコイド受容体 / 臓器連関 / 肥満 / サルコペニア / 骨格筋 / 性差 / 代謝学 / 内分泌学 / オミクス / 生活習慣病 / 糖尿病 / 数理科学 / エネルギー代謝 / 多臓器連関 / グルココルチコイド / 遺伝子発現 / 体組成 / 情報科学

【研究成果の概要】

個体のエネルギー代謝や体組成は多くの要素・調節系の複雑な連関によって制御され、その様式は個体の状況によっても変動する。このような代謝の複雑系は、肥満や糖尿病、サルコペニアの病態においても重要と考え、その理解を目指して、複数の代謝変容モデルマウスにおける数理解析と分子生物学的検証を進めた。肥満での体内の過剰な脂肪蓄積の一部が、骨格筋のグルココルチコイドシグナルおよびその制御下で生じる高インスリン血症により誘導されること、また、加齢早期のサルコペニア変化には筋線維移行を伴う筋力低下があり、個体の代謝を調節する栄養学的介入がその防止に有効であることを見出した。かかる生体の仕組みには、性差を認めた。

【研究の社会的意義】

肥満や加齢のマウスモデルの解析を通じて、個体の代謝システムの規則性を創る本質的な因子の同定が進むとともに、代謝システムが状況に応じて変容すること、個体背景によって異なること、についての理解が進んだ。本研究で志向した複雑系解析と分子生物学の融合という手法の有用性も明らかとなった。エネルギー代謝に関わる各種の病態（肥満、加齢、糖尿病、脂肪肝、筋萎縮など）の新しい予防法および治療法の開発、とくに個別化医療の実現にも貢献する知見が得られたと考えられる。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2018-07-18 - 2022-03-31

【配分額】18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円)

【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】17H01562 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

慢性腎臓病 / MKD / 臓器連関 / SGLT2 / NAD / グレリン / 腸内細菌 / 腎性インスリン抵抗性症候群 / NAD代謝 / サルコペニア / 無菌マウス / 筋萎縮 / インスリン抵抗性 / 腎線維化 / 心腎連関 / NNMT / ＮＡＤ代謝 / 内科 / 糖尿病 / 薬理学 / シグナル伝達 / 臨床

【研究成果の概要】

糖尿病性腎症を始めとする代謝異常に基づくCKDをMKD（Metabolic Kidney Disease）ととらえMKDにおいては、心蔵、肝臓、脂肪組織、腸管に機能・構造的障害が続発的に発症し、全身のエネルギー代謝の障害を引き起こす。MKDでのSGLT2の発現調節、肝臓由来のケトン体の意義、腸内環境の偏倚によるインスリン抵抗性の発症などを解明した。更にMKDによるエネルギー代謝障害が、MKDの病態をさらに加速する。特にNAD代謝異常が腎線維化に及ぼす影響を明らかにした。これらの成果を用いた新規治療の開発も行い、グレリンの腎不全に対する臨床応用、NAD前駆体NMNの臨床応用を進めている。

【研究の社会的意義】

腎臓内の代謝変容に注目するmetabolic Kidney Disease（MKD）が引き起こす病態と腎臓をエネルギー代謝のハブ臓器として捉える新たな概念により、新規治療標的、NAD代謝異常、ケトン体代謝、インスリン抵抗性（腎・脂肪組織・肝臓連関）、腸内細菌の偏倚（腎・腸連関）が明らかとなった。これらを臨床応用する研究、すなわちMKDマーカーとしてのNAD代謝産物、NAD前駆体であるNMN、NNMT活性阻害薬、グレリンのMKDへの治療応用の試みが始まり新規CKD治療薬の開発が始まった。この研究の成果により透析抑制さらにCKD患者のサルコペニア、フレイルの予防が可能になれば社会的にも意義深い。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】43,030千円 (直接経費: 33,100千円、間接経費: 9,930千円)

【研究分野】食品科学

【研究領域課題番号】16K18699 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

胆汁酸 / 骨格筋 / サルコペニア / TGR5 / 機能性食品成分 / 筋肥大 / GPCR / 筋細胞分化 / 機能性食品 / 糖尿病

【研究成果の概要】

本研究では、胆汁酸が骨格筋機能に及ぼす影響を分子レベルで解析した。その結果、骨格筋に発現する胆汁酸受容体TGR5は骨格筋の肥大化や筋細胞分化を亢進することを明らかにした。TGR5を欠損するマウスにおいては、骨格筋の萎縮が確認された。したがって、骨格筋TGR5は加齢に伴う筋萎縮（サルコペニア）等の予防に向けた有力なターゲットになると考えられる。
我々はすでにTGR5活性化能を持つ食品成分として、柑橘成分であるノミリンやオバクノンなど複数見出しており、TGR5との結合様式の解明に成功している。こういった機能性食品成分を活用することで、活力のある高齢社会の実現が期待される。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2018-03-31

【配分額】4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)