【研究領域課題番号】21K07193 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

膵神経内分泌腫瘍 / メタボローム解析 / 代謝 / 遺伝子解析 / CE-MS

【研究成果の概要】

膵神経内分泌腫瘍は膵腫瘍として2 番目に多く、人口10 万あたりの年間有病患者数は2.69人であるが、大幅な増加傾向にある。これまで本疾患に遺伝子学的なアプローチが多くなされているが、“代謝”の面から本疾患にアプローチした研究はほとんどない。CE-MSによるメタボローム解析を行うことにより、①切除後の高再発群予測（術後補助療法対象の選択）、②G1、G2、G3の代謝機構解明、③機能性・非機能性腫瘍の代謝機構解明、④代謝変化による適正薬剤選択の可能性、⑤新規バイオマーカーの探索などを行っている。
２０２１年度は申請者の施設において手術を行った膵神経内分泌腫瘍症例の臨床病理学情報のデータベースを作成するとともに、HE染色での病理学的な再評価を行い、WHO2017分類に沿った分類を行った。
切除後の手術標本から採取したサンプル（凍結保存されている組織・あるいはパラフィン包埋組織の腫瘍・非腫瘍部）３０症例の収集を完了している。さらに慶大先端生命研におけるメタボローム解析の準備も完了している。
今後、サンプルを共同研究機関に発送しメタボローム測定法を用いたイオン性代謝産物の一斉分析を行い、正常組織と腫瘍組織間で有意に変動する代謝産物、代謝経路を調べる。イオン性、中性代謝産物および中性脂質、リン脂質の代謝産物のデータを統計解析、パスウェイ解析を行うことによって、正常組織に比べて腫瘍組織で有意に変動する代謝産物を明らかにする。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2021-04-01 - 2024-03-31

【配分額】4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)

【研究分野】腫瘍生物学

【研究領域課題番号】16K07123 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

がん糖鎖 / メチル化 / メタボローム / 糖鎖 / メタボローム解析 / メチル化解析 / 三次元培養 / 細胞周期 / エピゲノム解析 / 糖鎖抗原 / がん微小環境 / 代謝

【研究成果の概要】

sialyl-Tn糖鎖抗原の発現は、ペントースリン酸回路の活性化、2-ヒドロキシグルタル酸の産生の亢進に関与していることを見出した。ゲノム全体のDNAメチル化にはsialyl-Tn糖鎖抗原発現による影響は認められなかったが、細胞内代謝やがんの悪性化に関わる因子の発現に影響が認められた。 以上よりがん細胞におけるsialyl-Tn糖鎖の発現は、細胞内代謝をペントースリン酸回路に迂回させることにより変化させ、がんの悪性化に影響を与える機能分子であることが示唆された。

【研究の社会的意義】

これまで、がん糖鎖は腫瘍マーカーとして役割のみ捉えられていた。しかしながら、sialyl-Tn糖鎖抗原は、腫瘍マーカーとしての役割だけではなく、がん転移や酸化ストレスへの耐性への機能、さらに未だ不明な点が多いがん細胞内の代謝改変に関わる機能分子であることがわかった。このようながん細胞の代謝改変に影響を与える糖鎖はこれまで報告がなく、この研究成果の学術的意義は非常に高いと考える。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)

【研究分野】ゲノム生物学

【研究領域課題番号】23310136 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

hypoxia / metabolomics / HIF / PHD / iscemia / 低酸素 / 代謝 / 虚血再灌流傷害 / メタボローム / 低酸素応答 / 虚血再灌流 / メタボローム解析 / 心筋梗塞

【研究成果の概要】

Phd2を失活させて低酸素応答が全身で活性化したマウスでは、対照群と比較して心筋梗塞モデルにおける梗塞巣が優位に縮小しており、心機能も保持されていることが確認された。そこで、Phd2が失活した心筋組織において、虚血再灌流傷害軽減に貢献した代謝メカニズムの解明を試みた。その結果、『PHD2を失活させることにより活性化された低酸素応答によって、ミトコンドリアによる酸化的リン酸化から解糖系に代謝システムがシフトすることにより、エネルギー通貨であるATPや高リン酸化合物をより少ない酸素消費量で保持していることがその臓器保護効果の本態である』との結論に辿り着いた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2011-04-01 - 2015-03-31

【配分額】15,080千円 (直接経費: 11,600千円、間接経費: 3,480千円)

【研究分野】腫瘍診断学

【研究領域課題番号】23650619 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

悪性脳腫瘍 / 光線力学診断 / 光線力学治療 / 5-アミノレブリン酸(ALA) / ポルフィリン / ABCG2 / Nrf2 / 5-アミノレブリン酸( ALA) / 癌幹細胞 / 脳腫瘍 / トランスポーター / アミノレブリン酸 / メタボローム解析 / 遺伝子発現 / 代謝 / 光線力学診断法 / 転写制御 / バイオマーカー / 臨床応用

【研究成果の概要】

5-アミノレブリン酸(ALA)を用いた悪性脳腫瘍の光線力学診断の分子機構を解明し、その臨床応用を目指した。正常脳と脳腫瘍とを差別化するバイオマーカーを探索した結果、ALA取り込みに関与するPEPT、プロトポルフィリンIXの排出に関与するABCGが重要なファクターであることを発見した。一方、転写因子Nrf2がABCG2遺伝子の発現を誘導する重要なファクターであり、その遺伝子のSNP (-617C>A)を臨床現場で迅速検出する方法を開発した。さらに、ALAを用いた悪性脳腫瘍の光線力学診断と治療の効率をさらに向上させるために、ABCG2を効果的に阻害する薬を見出した。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2011 - 2013

【配分額】3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)

【研究分野】呼吸器内科学

【研究領域課題番号】20790575 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

COPD / 白血球 / 赤血球 / メタボローム解析 / 活性酸素 / ペントースリン酸回路 / 代謝 / 酸化ストレス / coPD / タバコ / 代謝解析

【研究成果の概要】

申請者は、キャピラリー電気泳動-質量分析装置を用いたメタボローム解析より、タバコ煙抽出液は、細胞内糖代謝流速を解糖系からペントースリン酸回路にシフトさせ、ヌクレオチド生成も亢進させ、細胞内糖代謝応答に異常を引き起こす事で、白血球の機能や生存を制御している可能性が示唆する可能性を示した。そのため、この回路の異常が白血球の機能異常を齎し、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の病態修飾に寄与すると考えられた。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2008 - 2009

【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)