【研究領域課題番号】19H03321 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

カルシウム / シナプス伝達 / 長期増強 / 海馬 / 遺伝子改変マウス / シナプス可塑性 / 遺伝子改変 / マウス

【研究成果の概要】

中枢神経系のシナプス前終末およびシナプス後細胞におけるカルシウムストアからのカルシウムイオンの放出に関与すると考えられる機能分子Xの役割を解明するために、シナプス前終末およびシナプス後細胞特異的に分子Xを欠損する遺伝子改変マウスを作出し、急性海馬スライス標本を作製して、電気生理学的解析を行った。その結果、シナプス前終末特異的変異マウスでは、海馬CA1領域において、低頻度持続刺激に対する興奮性シナプス応答に変化がみられ、シナプス小胞のリサイクリイング動態に異常があることがわかった。また、シナプス後細胞特異的変異マウスでは、長期増強が減弱することを見出した。

【研究の社会的意義】

小胞体からのカルシウムの放出がシナプス伝達やシナプス可塑性にどのように関与するかという報告はこれまでにあまりなかったが、シナプス部位特異的変異マウスを作製して電気生理学的な解析を進めることで、その重要性の一端を解明することができた。また、細胞内でのカルシウム放出の異常がハンチントン病やアルツハイマー病、パーキンソン病に関与するとされているが、この成果はこれらの精神神経疾患の病因解明のための基礎データを提供できるものと考える。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)

【研究領域課題番号】18H02544 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

社会性記憶 / 海馬腹側CA1 / 光遺伝学 / 神経生理学 / 側坐核 / 扁桃体 / 海馬 / 情動 / マウス / vCA1 / BLA

【研究成果の概要】

ヒトを含めた社会性動物の多くは、他個体を記憶し、それぞれの相手に対して適切に振る舞うことで適応的な社会を形成しているが、その神経基盤は不明な点が多かった。本研究では、「社会性記憶は海馬腹側CA1領域に保持されている」という申請者自身の発見を足場として、社会性記憶がどのように情動情報と連合し、特定の相手に対しての「好き・嫌い」という感情が生成されるのかを解明した。その結果、社会性記憶を貯蔵する海馬の腹側CA1ニューロンが、情動中枢である扁桃体に対して直接神経投射を伸ばしており、この神経経路を用いて、社会性記憶と正や負の情報情報を連合していることが明らかになった。

【研究の社会的意義】

私たちは、友人のことを記憶し、そのそれぞれの相手に対して、好きや嫌いといった感情を抱く事ができます。私たちの研究グループでは、以前に記憶中枢である「海馬」という脳領域に、「友人のことを記憶する」ための神経細胞が存在することを見出していましたが、一方で、そのそれぞれの相手に対して、どのようにして好き・嫌いといったプラスやマイナスの感情の情報を組み合わせているのかはわかっていませんでした。本研究では、この海馬という脳領域が、感情を司る「扁桃体」という脳領域との間で、情報をやりとりする事により、好き・嫌いという感情が生まれているということを発見しました。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)

【研究分野】神経生理学・神経科学一般

【研究領域課題番号】14F04066 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

synapse / formation / hippocampus / mouse / C1q / mossy / fiber / epilepsy

【研究成果の概要】

シナプスの形態および機能を制御する分子機構の解明は、脳機能の発達・成熟過程および記憶・学習の形成機構を理解する上できわめて重要な課題である。近年、自然免疫系を支える補体C1qやその機能ドメインを有するCbln1などの「C1qファミリー分子」が脳内に豊富に存在することが発見され、シナプス形態や機能を制御することがわかってきた。本研究計画ではC1qファミリーに属する新しい分子群であるC1q-like分子（C1qL1－４）に着目した。当初は聴覚系回路の要衝を担う脳幹カリックスオブヘルドシナプスに高発現するC1qL1のシナプス機能解析を目指した。しかし、研究室内で同時に進行していた研究から、海馬における記憶形成に必須である歯状回顆粒細胞（苔状線維）とCA3錐体細胞間のシナプスにおいて、C1qL2やC1qL3分子が非常に興味深い発現パターンを示すことが分かった。そのため、C1qL1の研究をいったん中断し、今年度は海馬におけるC１qL2/3分子のシナプス機能解析を中心に研究を進めた。
まずC1qL2/3欠損マウス海馬の免疫組織染色によって、苔状線維―CA3錐体細胞シナプスにおいてシナプス関連分子の局在解析を行った。その結果、グルタミン酸受容体の局在パターンが有意に変化していることを見いだした。この結果は電気生理学的実験によっても確認された。さらに、ピロカルピンを用いた側頭葉てんかんモデルにおいて、C1qL2/3欠損マウスではてんかん波が発生しにくくなっていることを見いだした。これらの結果は現在論文として投稿準備中である。
一方、記憶・学習の基礎過程であるシナプス可塑性は、AMPA受容体の輸送によって制御されることが分かっている。この過程においてAMPA受容体の副サブユニットであるTARPのリン酸化が必須であることを共同研究として示した（Nat Commun, 2013）。

【研究種目】特別研究員奨励費

【研究期間】2014-04-25 - 2016-03-31

【配分額】2,300千円 (直接経費: 2,300千円)

【研究分野】神経生理学・神経科学一般

【研究領域課題番号】25430011 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

光遺伝学 / fMRI / ChR2 / 遺伝子改変マウス / マウス / オプトジェネティクス / 機能的MRI / 海馬 / in vivo

【研究成果の概要】

本研究課題では、背側海馬と腹側海馬の機能の違いが、海馬から他の脳領域への活動伝播の違いに反映されているか検証した。海馬CA1錘体神経細胞に光感受性陽イオンチャネル（ChR2）が発現している遺伝子改変マウスを用いて、全脳活動を機能的MRI（fMRI）装置で計測している最中に、海馬の背側あるいは腹側へ光照射することで海馬神経細胞を活性化し、これに応答する脳領域を特定した。この結果、海馬の背側と腹側とを活性化した時に応答する脳領域群が異なることを見出した。さらに、海馬の遠心性軸索線維の多寡と、海馬活動への応答の大きさとは必ずしも対応しないことを見つけた。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2013-04-01 - 2016-03-31

【配分額】5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)

【研究分野】神経・筋肉生理学

【研究領域課題番号】23240053 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

グルタミン酸受容体 / エンドサイトーシス / 小脳 / シナプス可塑性 / プルキンエ細胞 / LTD / AMPA受容体 / マウス / シナプス形成 / 可塑性 / ニューロン / シナプス / 神経回路 / 海馬

【研究成果の概要】

シナプス伝達の長期抑圧（LTD）現象は記憶・学習の基礎過程であり、シナプス後膜におけるAMPA受容体の減少によって起きる。LTDは、1）AMPA受容体を足場分子から外す、2）AMPA受容体をエンドサイトーシスする、の2つの過程からなる。これまで後者の過程を担う機構はよく分かっていなかった。また小脳LTDになぜデルタ2型グルタミン酸受容体（GluD2）が必要なのかも謎であった。今回の研究により、GluD2はAMPA受容体の足場タンパク質からの外れやすさを調節することが判明した。また神経活動に応じてエンドサイトーシスに必要な分子AP-2が集積しAMPA受容体と結合することが分かった。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2011-04-01 - 2016-03-31

【配分額】49,270千円 (直接経費: 37,900千円、間接経費: 11,370千円)

【研究分野】神経科学一般

【研究領域課題番号】18100003 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

情動 / NMDA受容体 / 精神神経疾患 / 遺伝子改変マウス / 扁桃体 / 海馬 / シナプス可塑性 / リン酸化 / 線条体 / グルタミン酸受容体 / 長期増強 / マウス / シナプス伝達 / うつ病 / 電気生理学 / 脳・神経 / 脳神経疾患 / 行動学 / 遺伝子 / 生理学 / シナブス伝達

【研究成果の概要】

情動の分子基盤を明らかにするために、おもに遺伝子改変マウスを用いて機能解析を進めた。扁桃体や海馬に発現するグルタミン酸受容体の一種であるNMDA受容体や生理活性物質である神経ペプチド、アセチルコリン、コルチコトロピン放出因子などのシナプス伝達や可塑性あるいは高次脳機能における役割を明らかにした。また、新たなタイプのシナプス可塑性を発見した。さらに、歯状回におけるシナプス可塑性の抑制性調節の詳細な機構を解明した。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2006 - 2010

【配分額】109,460千円 (直接経費: 84,200千円、間接経費: 25,260千円)

【研究分野】神経科学一般

【研究領域課題番号】15200024 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

グルタミン酸 / NMDA受容体 / 海馬扁桃体 / 記憶・学習 / シナプス伝達 / 可塑性 / マウス / チロシンリン酸化 / 恐怖学習 / 海馬 / 扁桃体 / アセチルコリン / チロシリン酸化 / アルツハイマー病 / 記憶 / 発達

【研究成果の概要】

動物が成長するにしたがって学習能力を獲得していく過程の分子機構についてはまったく不明であるといっても過言ではない。本研究計画では、それを世界に先駆け明らかにすることを目指すとともに、その研究成果を応用して、より効率的な学習法開発のための基礎的データを得ることを目的とした。具体的には、マウスやラットの海馬や扁桃体のスライス標本を用いて、シナプス伝達とその可塑性を電気生理学的に解析するとともに、遺伝子改変マウスなどの機能解析を行って、記憶能力を決定する分子機構の解明を進めた。おもな研究成果としては、マウスのApoEの代わりに、アルツハイマー病の危険因子とされるヒトのApoE4を発現するノックインマウスを用いて海馬スライスCA1領域におけるLTPを比較・検討したところ、若年変異マウスではLTPの増大が観察されたが、成体変異マウスでは異常はみられなかったことから、ApoE4は年齢依存的にシナプス可塑性を調節することが明らかとなった。また、チロシン脱リン酸化酵素であるPtprzを欠損するマウスにおいて、海馬スライスCA1領域における興奮性シナプス伝達のLTPが、若齢マウスでは正常だが、成体マウスにおいては有意に増大していることを見出した。NMDA受容体シナプス応答には異常がみられず、ROCK経路の阻害によりこの増大が選択的に消失したことから、NMDA受容体活性化以降の過程に異常があることが示唆された。さらに、場所記憶能力の異常が成体マウスのみでみられたことから、これらの異常は年齢依存的に出現することも明らかとなった。これら以外にも多くの機能分子の遺伝子改変マウスの解析などを進め、数多くの研究発表を行った。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2003 - 2005

【配分額】40,300千円 (直接経費: 31,000千円、間接経費: 9,300千円)

【研究分野】実験系心理学

【研究領域課題番号】13301005 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

海馬 / 空間認知 / 記憶 / 学習 / キンカチョウ / マウス / ラット / サル / ハト / キンギョ

【研究成果の概要】

本研究は海馬認知機能を比較心理学的に解明することを目的として出発したものである。そのため、魚類、鳥類ラット、サル、ヒトの各研究チームを構成し、相互に連携をとりつつ研究を行った。魚類についてはモリス型迷路に相当するものを考案し、大脳背内側部に海馬と機能的に対応する部位を同定することができた。また、鳥類では海馬損傷が条件性弁別を阻害しないことを明らかにした。さらに、神軽毒による海馬内側部、海馬傍部、海馬全体の3種類の損傷を行い、空間弁別の形成は海馬全体の損傷においてのみ認められることを明にした。また、国外研究協力者であるH-J. Bischofとの共同研究では、キンカチョウの空間記憶における海馬機能を明らかにした。ラットではホーミング課題実験により、海馬損傷ラットの餌持ち帰り行動の失敗が観察された。また、イボテン酸による海馬CAIの選択的損傷がモリス水迷路での場所課題で障害を示すことが明らかとなった。サルでは脳虚血によるCAI損傷を行い、少数刺激セットでは見本合わせに障害が見られたが、多数刺激セットでは障害が見られず、海馬が刺激間の干渉作用を解決する機能を持つことが示唆された。ヒトでは海馬損傷患者が通常の短期記憶課題では顕著な障害を示さなかったのに対し,虚再認課題では成績の低下を示すことがわかった.この結果から,符号化時の文脈判断と意味処理に,海馬が関与する可能性が示唆された.これらの成果を踏まえて、国外から海馬研究者を招聘し、最終年度に慶應義塾大学でComparative study of hippocampal functionsという国際シンポジウムを行った。この成果は他のinvited authorsの原稿を含めてReviews in Neurosciencesの特集号として編纂作業が進んでおり、2005年中に出版される予定である。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2001 - 2003

【配分額】36,010千円 (直接経費: 27,700千円、間接経費: 8,310千円)