【研究領域課題番号】19K22483 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

脂質 / 酵素 / 腸内細菌叢 / アレルギー / メタボローム / 生体分子 / 細胞・組織 / がん

【研究成果の概要】

本研究では、細胞外リン脂質分解酵素sPLA2を基軸に、脂質代謝の視点から腸内細菌叢の新規調節機構を解明することを目的とした。腸管に限局分布するsPLA2-IIA, -Xの各欠損マウスでは腸内細菌叢が変化し、これに伴い血中代謝物や糞便脂質が変化し、皮膚や脂肪組織に癌、アレルギー、肥満等と関連する表現型を発症した。欠損マウスを野生型マウスと同居飼育、またはよりクリーンな環境で飼育すると、両群間の腸内細菌叢に差が見られなくなり、皮膚や脂肪組織の表現型が消失した。このことから、腸管sPLA2は腸内細菌叢の制御を通じて遠隔臓器の病態発症に影響を及ぼすことが明らかとなった。

【研究の社会的意義】

近年、腸内細菌叢の組成変化が腸疾患だけでなく遠隔組織の病態にも波及することが注目されている。したがって、腸内細菌叢が宿主に及ぼす影響とそのメカニズムを解明することは、国民のQOL向上を目指す上で学術的にも社会的にも重要である。本研究は細胞外リン脂質代謝酵素sPLA2の動作原理に関する概念を大きく転換させるものであり、脂質や腸内細菌叢の研究領域への学術的貢献度は高い。また社会的には、将来的にsPLA2の機能介入を通じて腸内細菌叢と宿主の相互作用をプレバイオティクスやプロバイオティクスにより人為的に調節できれば、新しい機序に基づく健康食品・医薬品の開発に結びつくことも期待される。

【研究種目】挑戦的研究(萌芽)

【研究期間】2019-06-28 - 2021-03-31

【配分額】6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)

【研究分野】環境・衛生系薬学

【研究領域課題番号】16H02613 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

酵素 / 脂質 / 生体分子 / 細胞・組織 / 遺伝子 / リピドミクス / 遺伝子改変マウス / 疾患

【研究成果の概要】

本研究では、脂質代謝のボトルネック酵素の一つであるホスホリパーゼA2 (PLA2)ファミリーに注目し、各種PLA2サブタイプの網羅的欠損マウスの表現型解析を推進するとともに、リピドミクス解析を展開することで、脂質による健康環境調節とその破綻に基づく病態発症機序の解明を目指した。特に、外部環境との接触の場としての皮膚及び消化管の恒常性と疾患に関わる脂質経路の同定、その影響を受ける代謝・免疫等の遠隔組織の変容、更に外因性・内因性脂質の集積の場である生体膜リン脂質環境の新規調節機構を中心課題として解析を展開し、健康環境整備における脂質の新機能を明らかにした。

【研究の社会的意義】

本研究の最大の特色は、解析手段としてPLA2関連リパーゼ分子群の欠損マウスのラインナップを揃えている点にあり、これを駆使することで、各種疾患における多様なPLA2脂質経路の機能を明らかにしてきた。多系統のPLA2欠損マウスを総合的に比較するアプローチは世界に例を見ず、その学術的独創性、新規性、優位性は明らかである。本研究は、様々な疾患に関して脂質の視点から新たな学術的理解を与えるとともに、新しい知的財産の取得や疾患の治療予防法の開発に資するものである。更に、安全な食及び健康長寿社会の実現への貢献、広範な生命科学研究への波及効果が期待される。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2016-04-01 - 2021-03-31

【配分額】43,160千円 (直接経費: 33,200千円、間接経費: 9,960千円)

【研究分野】形態・構造

【研究領域課題番号】15H04393 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

細胞外皮 / 細胞壁 / ワックス / 植物陸上進出 / 車軸藻植物門 / クレブソルミディウム / 細胞・組織 / 植物 / 進化 / 脂質 / 表層脂質 / クチクラ / トリアシルグリセロール / 陸上環境への適応

【研究成果の概要】

本研究では藻類が陸上進出の初期に原始的な表層脂質としてトリアシルグリセロールによるソフトな撥水性バリアを形成し陸上環境に適応したという仮説を提唱し、実験的に明らかにすることを目指した。そのため、陸上植物に近縁である車軸藻植物門の中で比較的初期に分岐したと考えられているクレブソルミディウムの表層脂質の解析と乾燥適応に関わる遺伝子群の解析を行った。その結果、陸上環境への適応過程においてトリアシルグリセロールを撥水性のバリアとして用いつつ表層構造や、その制御系を段階的に進化させていった事が推定され、陸上植物の出現過程と表層脂質の進化の関連を明らかにするための足掛かりを得ることができた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円)

【研究分野】生物系薬学

【研究領域課題番号】15K14957 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

酵素 / 細胞・組織 / 脂質 / 生体分子 / 肝臓 / 代謝 / 遺伝子改変マウス / メタボローム / 組織・細胞

【研究成果の概要】

コリンは栄養素として外因性に供給される以外に、細胞膜ホスファチジルコリン（PC）の分解からも生じるが、本代謝経路を担う酵素の実体と意義は不明であった。我々は脂質代謝酵素PNPLA8（ホスホリパーゼA）とPNPLA7（リゾホスホリパーゼ）の欠損マウスの解析を通じて、PNPLA8→PNPLA7経路が肝臓においてPCから内因性コリンを動員する主経路であることを明らかにした。本経路が遮断されるとコリン及びその下流代謝物が激減し、成長遅延、早老、白色脂肪褐色化、低血糖、VLDL低下、ケトン体増加、脂肪肝、神経変性を発症する。本研究は、PCのリサイクル利用の生物学的重要性を初めて明らかにしたものである。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2015-04-01 - 2017-03-31

【配分額】3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)

【研究分野】生物系薬学

【研究領域課題番号】25670032 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

酵素 / 脂質 / 生体分子 / 遺伝子 / 組織・細胞 / 遺伝子改変マウス / メタボローム / 病態 / 細胞・組織

【研究成果の概要】

本研究では、機能未知のPLA2サブタイプであるPNPLA7がリゾホスファチジルコリン (LPC)→グリセロホスホコリン（GPC）の代謝を担うリゾホスホリパーゼとして働くことを見出した。リゾホスホリパーゼは従来、細胞膜溶解性のLPCを消去する解毒酵素として認識されており、その実体やGPC産生酵素としての意義は着目されていなかった。本研究は、申請者が独自に樹立したPNPLA7欠損マウスを解析した。その結果、PNPLA7は膜リン脂質からのGPCの産生を通じて肝臓のコリン・メチオニン代謝を制御する重要な分子であることを明らかにした。本研究は，リゾホスホリパーゼの生理的意義を解明した初めてのものである。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2013-04-01 - 2015-03-31

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】生物系薬学

【研究領域課題番号】24390021 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

酵素 / 脂質 / 生体分子 / 遺伝子 / 組織・細胞 / 遺伝子改変マウス / リピドミクス / 病態 / 細胞・組織 / 分子生物学 / ホスホリパーゼ / ノックアウトマウス / リン脂質 / 脂肪酸

【研究成果の概要】

本研究では、機能未知のホスホリパーゼA2（PLA2）分子種の欠損マウスを作出導入し、各PLA2が関わる生命応答を明らかにすること（機能的脱オーファン化）を目指した。その結果、 (1)sPLA2-IIEはリポタンパク質代謝を介して肥満の調節に関わること、(2)sPLA2-XIIAは組織マスト細胞の活性化と獲得免疫応答に関わること、(3)PNPLA7/iPLA2θは肝臓のコリン代謝の制御を介して全身の代謝調節に関わること、(4)PNPLA1/ iPLA2κはセラミド代謝を介して皮膚バリア機能に関わることを明らかにした。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2012-04-01 - 2015-03-31

【配分額】18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円)