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エビゲノムに関するサイレントキーワードサルコぺニアが含まれる科研費採択研究3件

エビゲノムに関するサイレントキーワードサルコぺニアが含まれる科研費採択研究 3件

筋サテライト細胞におけるエピゲノム記憶と老化誘導
【研究領域課題番号】19K16619 (KAKENデータベースで見る）
【研究キーワード】

筋肉 / サルコペニア / DNA損傷 / ICEマウス / Pax7 / Myh9 / Ttn / スプライシング異常 / 老化 / エピゲノム / サテライト細胞
【研究成果の概要】

ICEマウスにおいてDNA損傷依存的老化誘導によって、Pax7陽性細胞が減少していることが明らかになった。また、筋肉組織としてのRNA-seqによる遺伝子解析からPax7の遺伝子発現量が低下し、Myh9やMyl4などの筋萎縮に関連する遺伝子発現がICE マウスにおいて変化していることが明らかになった。さらに、遺伝子発現だけでなくTtn、Tnnt3、Nebなど筋形成に重要な遺伝子のmRNAスプライシングが老化に伴って減少するだけでなく、ICEマウスの筋肉でスプライシング異常が生じていることが確認された。このことは、DNA損傷が多様な幹細胞制御に老化において関わっていることを示している。
【研究の社会的意義】

加齢に伴って筋力と筋肉量が低下してサルコペニアを発症する。世界的に5億人がサルコペニアを発症し、その分子機序が不明なため治療薬が存在しない。ICEマウスはDNA損傷依存的老化誘導と、サルコペニアの表現を観察することが出来る。本研究からICEマウスにおいて老化において観察されるPax7遺伝子の低下と、筋肉機能や構成に重要なMyh9やMyl4などの遺伝子発現低下が確認された。さらに遺伝子発現だけではタンパク質として機能しているか不明であるが、Ttn、Tnnt3、Nebなどの筋肉分化、機能に必須の遺伝子のスプライシング異常が確認され、加齢における筋力低下の分子機序の重要な知見となることが期待される。
【研究代表者】

早野元詞慶應義塾大学医学部(信濃町) 特任講師 (Kakenデータベース)
【研究種目】若手研究
【研究期間】2019-04-01 - 2021-03-31
【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)

エピゲノムによる老化制御機構の解明と筋再生モデル
【研究分野】応用健康科学
【研究領域課題番号】17K13228 (KAKENデータベースで見る）
【研究キーワード】

老化 / エピゲノム / DNA損傷 / 筋肉 / サルコペニア / FOXO1 / CTCF / ヒストン修飾 / 再生医療
【研究成果の概要】

DNA損傷によるエピゲノム変化と老化誘導が可能なICE(Induced Changes in Epigenome)マウスでは３週間のDNA損傷誘導によって老化が加速され、筋力が低下する。網羅的遺伝子解析によってRPS28, RPS24などリボソーム遺伝子、ATP5k, Ndufa8, COX8などOXPHOS遺伝子、筋肉ミオシン遺伝子であるMyh7, Myh9遺伝子などが変化している。またこれらの遺伝子領域におけるH3K4me1やH4K20me1のヒストン修飾がICEマウス筋肉組織において変化しており、LSD1やSETD8といったエピゲノム因子の関与と筋組織機能制御の可能性が示されている。
【研究の社会的意義】

老化に伴ってDNA損傷の蓄積やエピゲノム変化が報告されており、DNA損傷による老化や老化関連疾患誘導の分子機序が着目されてきた。その中で、DNA損傷によってゲノム変異を伴わないエピゲノム変化による老化は、生後生じる老化誘導の分子機序をあきらかにするだけでなく、老化の可逆性を証明することが可能となる。本研究によって、DNA損傷は特異的なエピゲノム変化と遺伝子発現を引き起こすことで、老化速度を変化させることをあきらかにした。今後、代謝やタンパク質合成を含めた制御を介してエピゲノムを標的としたサルコペニア創薬の基盤となる。
【研究代表者】

早野元詞慶應義塾大学医学部(信濃町) 特任講師 (Kakenデータベース)
【研究種目】若手研究(B)
【研究期間】2017-04-01 - 2019-03-31
【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)

エピゲノムの観点からの骨格筋加齢解析と心血管ホルモンによるミトコンドリアセラピー

【研究分野】内科学一般(含心身医学)

【研究領域課題番号】26460920 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

身体能力 / サルコペニア / ミトコンドリア / 骨格筋 / グレリン / 内分泌学 / 抗加齢医学 / エピゲノム

【研究成果の概要】

慢性腎臓病(CKD)では、身体能力の低下が腎機能を悪化させるリスクとなり、さらには、心血管病発症率を大きく上昇させる。消化管ホルモンであるグレリンは、ラット骨格筋ミトコンドリアに作用して酸素消費を増やすと報告された。そこでグレリンがCKDに伴うミトコンドリア不全を改善する可能性を考え、5/6腎摘CKDモデルマウスにグレリンを週3回腹腔内投与し、1ヶ月後に骨格筋ミトコンドリアと身体能力を検討した。グレリンは5/6腎摘マウスの筋力と持久力を増加させ、5/6腎摘により低下した身体能力を効率よく改善した。グレリン投与マウスの下腿筋では、ミトコンドリアの活性化に加えて筋肉量の増加を認めた。

【研究代表者】

宮下和季慶應義塾大学医学部(信濃町) 専任講師 (Kakenデータベース)

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)

【研究協力者】
伊藤裕	慶應義塾大学	医学部(信濃町)	教授	(Kakenデータベース)
田蒔昌憲	慶應義塾大学	医学部(信濃町)	助教	(Kakenデータベース)
三石正憲	慶應義塾大学	医学部(信濃町)	助教	(Kakenデータベース)