【研究領域課題番号】21H02136 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エピジェネティクス / タンパク質栄養 / 胎児期 / 妊娠期 / メチルシトシン / ヒドロキシメチルシトシン / エピゲノム / DNAメチル化 / 低タンパク質 / 高血圧

【研究成果の概要】

まず、様々な文献より、DNAヒドロキシメチル化に関する技術を比較検証し、実施可能な手法として、以下を選択した。DNAヒドロキシメチル化に影響を与えているか否かを調べるためには、まずグローバルDNAヒドロキシメチル化率の分析手法を確立した。本研究では、特にDNAメチル化率測定のゴールドスタンダードとして認知されている、HPLCを用いた分析を採用した。移動相には酢酸アンモニウム緩衝液（pH 4.1）とメタノールを用い、グラジエント解析を行った。カラムはYMC社Hydrosphere C18を用い、超高速液体クロマトグラフィー（UHPLC）である島津社NexceraX2を用いて解析した。その結果、4種のヌクレオシドに加え、5-メチル化シトシンと5-ヒドロキシメチル化シトシンを分離定量することが可能であることを確認した。サンプル処理では、動物もしくは細胞から抽出したゲノムDNAをZymo社DNA Degradase plusを用いヌクレオシドに分解し、その後分析に供することで定量可能であることが確認された。ラットの肝臓や腎臓、さらにHepG2といった細胞において、ヒドロキシメチルシトシン／メチルシトシン比は非常に低いことが明らかとなった。個別の位置のヒドロキシメチル化シトシンの解析についても検討を進め、定量可能であることを確認した。また、メチル化と脱メチル化に関わる酵素（各種DNMTやTet)の遺伝子発現について、栄養条件への応答が様々であることを明らかにした。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2021-04-01 - 2024-03-31

【配分額】16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円)

【研究領域課題番号】21K15074 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

DNAメチル化 / エピジェネティクス / ナノポアシークエンサー / エピゲノム

【研究成果の概要】

ヒト乳がん細胞株において、Enzymatic Methyl seq (EM-seq)による塩基変換とナノポアシークエンスを組み合わせた微量DNAから実施可能な全ゲノム長鎖DNAメチル化解析法nanoEMの開発を行った。また、塩基変換を用いた長鎖DNAメチル化解析のための実用的なパイプラインが存在しなかったため、データ解析パイプラインの開発についても行った。ショートリードのBisulfite-seq（BS-seq）に用いられるBismarkの解析戦略をロングリード用に応用したパイプラインを構築した。
開発したパイプラインで細胞株のnanoEMデータを解析し、メチル化状態を算出した。取得済みのショートリードのBS-seq及びEM-seqとナノポアシークエンスからのDNAメチル化の直接検出のデータと比較したところ、nanoEMはいずれのデータとも非常に高い相関を示すことが確認された。さらに、nanoEM法のインプット量の微量化について検討を行い、10 ngのゲノムDNAからであれば、十分な質のデータを取得できることを示した。開発したnanoEM法をヒト乳がん検体に応用し、臨床検体由来の微量DNAでも実施可能なことを示した。nanoEMリードを解析することにより、ショートリードでカバーすることが困難なリピート領域やインプリンティング領域を含む染色体ごとに異なるメチル化状態や構造変異周辺のメチル化状態の検出に成功した。
これらの成果については、2021年度中に、国内外の3つの学術雑誌への論文発表(Sakamoto et al. Nucleic acid research 2021; Zaha et al. Bio-protocol 2022; 関 他. 月刊細胞 2021)及び国内学会の学会発表(関 他 第44回分子生物学会年会 2021)を行った。

【研究種目】若手研究

【研究期間】2021-04-01 - 2023-03-31

【配分額】4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)

【研究領域課題番号】20H02591 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

マイクロ流体デバイス / エピゲノム / クロマチン / 染色体 / 1細胞解析 / エピジェネティクス

【研究成果の概要】

溶液の塩濃度を生理的塩濃度よりも少し高くすると、静電相互作用が弱められた結果、染色体を構成しているタンパクの一部が解離をはじめ、染色体が穏やかに解きほぐれてくることが知られている。本研究課題においては、この染色体が穏やかに解きほぐれた際に観察される、クロマチンファイバーに沿った凝縮/脱凝縮部分の分布及びその動態とヒストンタンパクの化学修飾の分布との相関を1細胞・1分子レベルで解析する手法を新奇マイクロ流体デバイス開発を通じて実現する事を目指している。
本年度は、昨年度に引き続き、解きほぐした染色体に張力が均一な直線状の形態を取らせるための、微小構造を持つマイクロ流体デバイスの開発・改良に取り組んだ。クロマチンファイバー（解きほぐした染色体）の両端を抗体修飾マイクロビーズを介して微小構造へ固定した後、溶液条件の変更などによりクロマチンファイバーが更に解きほぐされ、撓んだ形態となったときに、改めてクロマチンファイバーを直線状形態にすることができるよう、マイクロ流路中に微小構造を複数個配置し、それらの微小構造への固定を可逆的にできるようにした。ここで、クロマチンファイバー及びクロマチンファイバーを捕捉しているマイクロビーズが微小構造へ吸着してしまうという問題が生じたため、マイクロ流路内を中性高分子でコーティングする方法を開発した。これにより、クロマチンファイバー及びクロマチンファイバーを捕捉しているマイクロビーズが微小構造へ吸着する現象を抑えることができた。
また、染色体をマイクロ流路内で操作するために用いている光ピンセットシステムを改良し、クロマチンファイバーにかかっている力を計測できるようにした。これにより、クロマチンファイバーの伸びと張力との関係を調べることを達成した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2020-04-01 - 2023-03-31

【配分額】18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円)

【研究領域課題番号】20H04339 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

環境化学物質 / 脳発達 / エピジェネティクス / メタボローム / miRNA / エピゲノム

【研究成果の概要】

本研究の目的は、周産期化学物質曝露により引き起こされる成長後の脳機能異常の発生メカニズムの解明である。目的達成に向け、本年度は①周産期化学物質曝露による成長後の異常を引き起こす素因の解明、②成長後の脳機能異常につながる素因の発生時期と保持、それに伴う遺伝子・タンパク発現と表現型の変化への影響の検証の2目標に関する研究を行った。
①について、これまでに周産期甲状腺機能低下症マウスから明らかとなっている発達・発育期（離乳時）の脳（小脳）のエピゲノム変化を見出していることから、成長後（9~10週齢）のエピゲノム状態について解析を行った。その結果、離乳時のエピゲノム変化が維持されていることを確認した。一方、発達に伴って変化したと考えられるエピゲノム変化も検出された。また、遺伝子発現変化とエピゲノム変化の関連について、特に発現調節に関わるプロモーター領域のメチル化に着目して解析した結果、メチル化の変化によって発現が変化する小脳発達関連遺伝子候補が抽出された。現在、DNAメチル化阻害剤を用いて、上記の異常なエピゲノム変化を抑制できるかを検証している。
②については、miRNAを中心に解析を行った。これまでの網羅解析から明らかとなっている個々のmiRNAの発現について確認したところ、一部のmiRNAの発現が変化していることを確認した。合わせて、各miRNA群と小脳組織のマイクロアレイ解析の結果と比較したところ、小脳発達に関連する遺伝子を抑制しうるmiRNA候補が明らかとなった。現在、特定のmiRNAの機能を抑制するmiRNA Inhibitorの検討を進めている。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2020-04-01 - 2023-03-31

【配分額】14,300千円 (直接経費: 11,000千円、間接経費: 3,300千円)

【研究領域課題番号】19KK0183 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

生殖細胞 / 幹細胞 / エピゲノム / 精子幹細胞 / エピジェネティクス / シングルセル解析

【研究成果の概要】

個体の一生涯、精子幹細胞が、精子産生を支持する。これまで、精子幹細胞の同定や性状解析には、特異的に発現する転写因子や受容体、分泌蛋白分子の解析が中心であった。しかし、幹細胞の分化制御機構に、近年急速に解析が進行し、様々な新知見が得られているエピジェネティクス制御機構がどのように関わっているのか、その多くは未だ明らかとなっていない。私どもは、これまで幾つかのエピジェネティックな因子が、精子幹細胞の分化制御機構に作用していることを見出してきたが、それは氷山の一角に過ぎないと考えている。そこで、独自に開発した手法で、様々なヒストン修飾酵素の遺伝子改変マウスを、次々に作出しているドイツのグループと共同研究を行うことにより、精子幹細胞からの分化異常を起こすヒストン修飾酵素を同定することを行なっている。また、英国との共同研究では、最新のマルチオミクス・シングルセル解析手法を取り入れることにより、より特徴のある細胞を正確に同定することを試みている。現在、最も一般に行われているシングルセル解析は、主に、遺伝子発現を検索するscRNA-seq法が用いられている。近年、シングルセルレベルで、オープンクロマチン領域を同定する解析も広まりつつあるが、それぞれの実験は、別々の細胞を用いて単独で行われている。遺伝子から蛋白が形成されて初めて、その分子は機能する。したがって、遺伝子発現だけでの幹細胞分化過程の解析は、時に誤った結論に結びつくことが見受けられる。そこで、同一細胞から、遺伝子発現の解析ばかりでなく、DNAのメチル化や、ヒストン修飾などの変化の結果を反映するヌクレオソームの間隔などの違いを調べる手法を用いることにより、より正確な細胞の分化度の評価が可能となると考えている。

【研究種目】国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))

【研究期間】2019-10-07 - 2023-03-31

【配分額】18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円)

【研究領域課題番号】19H00995 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

トランスポゾン / DNAメチル化 / ヒストン修飾 / エピジェネティクス / シロイヌナズナ / エピゲノム解析 / エピゲノム

【研究成果の概要】

課題１「遺伝子内抗抑制修飾はどのように制御され、どのように表現型に貢献するか」抑制修飾に必要な因子の変異体にその因子を相補することにより、抑制修飾確立に必要な因子を検出する系を構築し、これを用いて、CGサイトのメチル化とヒストンH2Aのバリアントが抗抑制に影響することを示唆する結果を得ていた（To et al 2020 Nature Plants）。CGメチル化酵素の変異体を用いることで、この修飾が抑制/抗抑制の確立に大きく影響することを示せた（To et al 2022 Nature Communications）。
また、遺伝子内抗抑制経路を調べる過程でヒストンH3リジン４の脱メチル化酵素であるLDL2およびFLDの分子機能および生物学的機能を明らかにしてきた（Inagaki et al 2017 EMBO J; Inagaki et al 2021 Nature Plants）。さらにもう一つのヒストンH3リジン脱メチル化酵素であるLDL3の標的配列特異性、およびH3リジン４メチル化酵素の局在特異性から、転写がこの修飾を双方向に制御することを見出しつつある（Ishihara et al 2019 Nature Communications; Oya et al bioRxiv; Mori et al 論文準備中）。エピジェネティックな抑制/抗抑制を制御する新規経路として興味深い。
課題２「配列特異的抗抑制因子はどのような機構でゲノムの広範囲に影響するか」VANCは標的DNAに直接結合することをゲルシフトで示している（Hosaka et al2017 Nat Com）。世代をこえて継承される脱抑制の系を用い、VANCによる抗抑制の祖先型と思われる系を同定した（Sasaki et al 2022 EMBO J）。また、VANCによる抗抑制とRNAi経路との遺伝学的相互作用の解明を進めている（Sasaki et al 論文準備中）。また、分子間力顕微鏡（AFM）によって、標的DNAとVANCとの直接の結合を、動画で観察することに成功するとともに、結晶構造解析によって、DNAと相互作用する領域を特定した（Saito et al 論文準備中、Tanaka et al 論文準備中）。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2019-04-01 - 2023-03-31

【配分額】44,850千円 (直接経費: 34,500千円、間接経費: 10,350千円)

【研究領域課題番号】19K07444 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

精巣腫瘍 / 精巣胚細胞腫瘍 / セミノーマ / 胎児性癌 / DNAメチル化 / エピジェネティクス / エピゲノム / 分化調節 / 発生分化 / 予後予測 / 病理学

【研究成果の概要】

精巣胚細胞腫瘍（TCGT）は正常発生・分化の諸段階を模倣する腫瘍内分化を示す悪性腫瘍である。TGCTの各組織亜型は固有のDNAメチル化プロファイルを持ち、分化過程の順に変化していた。セミノーマは胎児性癌により類似し進行した症例を含むSem2とそうでないSem1の2群に明瞭に分けられた。セミノーマから胎児性癌への分化に寄与しSem1とSem2で有意に異なるDNAメチル化プロファイルは、染色体安定性保持に重要な領域で先行して生じていた。セミノーマの悪性度評価・予後予測指標として有用な発現変化に帰結し得るDNAメチル化変化を示す遺伝子も見出された。

【研究の社会的意義】

精巣胚細胞腫瘍は希少がんかつAYA世代に発生するがんである。形態学を基盤とした着想と技術に基づき、精巣胚細胞腫瘍がエピジェネティックに正常発生分化を模倣すること、形態学的に見分けのつかないセミノーマが悪性度の異なる2群に分けられることを明らかにした。これにより、最も頻度の高い精巣胚細胞腫瘍であるセミノーマの悪性度診断や予後予測、精巣胚細胞腫瘍の分化誘導療法の可能性を提示した。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究領域課題番号】18H03379 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

内分泌かく乱 / 甲状腺ホルモン / 脳発達 / 内分泌かく乱化学物質 / エピゲノム / エストロゲン / 核内受容体 / 遺伝子発現 / エピジェネティック

【研究成果の概要】

環境化学物質による甲状腺ホルモン(TH)のシグナル伝達経路への修飾作用を，in silicoから行動解析までを用いて調べた。用いる予定だった水酸化PCBが処理の問題から使用できなくなりイソフラボン，PFOS，ガドリニウム造影剤などを用いた。イソフラボンはTH受容体およびエストロゲン受容体などのクロストークにより作用し，神経突起進展やアストロサイト移動を修飾した，PFOSは曝露で種々の行動異常を生じ，TH標的細胞のプルキンエ細胞の長期抑制を抑制した。ガドリニウム造影剤はイソフラボンと同様に複数の受容体のクロストークを介し，特にTH膜受容体であるインテグリンαvβ3のシグナル伝達系をかく乱した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2018-04-01 - 2022-03-31

【配分額】16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円)

【研究領域課題番号】18H04026 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

発癌 / 脱分化 / 細胞初期化 / 発がん / エピジェネティクス / がん / 細胞老化 / マウスモデル / エンハンサー / 肉腫 / iPS細胞 / リプログラミング / 遺伝子改変マウス / reprogramming / kras / mouse / epigenetics / pancreatic cancer / iPS / エピゲノム

【研究成果の概要】

がん細胞では、正常由来細胞の特徴を失い、しばしば個体発生過程の前駆細胞に類似した性質を示す。しかしながら、この「細胞脱分化」が発がんの「原因」の一つなのか、単に「結果」なのかについては、明らかにされていなかった。本研究では、リプログラミング技術とマウスの発生工学を駆使した先進的なマウスモデルを作製し、積極的に細胞脱分化を誘導した。発がんモデルと組み合わせることで、脱分化が実際に発がんの原因となることを実験的に示した。

【研究の社会的意義】

我が国の死因の約1/3はがんによる。なかでも膵癌は有効な治療法がなく最も予後が悪いがんである。本研究では、膵癌発生の新たなメカニズムを提唱した。また、がんの原因は遺伝子変異の蓄積であると考えられているが、本研究により、遺伝子配列の異常のみならず周囲環境の変化に応じたエピゲノム制御の変化が非常に重要であることを示した。さらに、細胞の脱分化に関わるエピゲノムを標的としたがん治療の可能性を提示した。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】44,590千円 (直接経費: 34,300千円、間接経費: 10,290千円)

【研究領域課題番号】18K08317 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

HTLV-1 / EBV / エピジェネティクス / シングルセル解析 / ウイルス / エピゲノム / トランスクリプトーム / EBウイルス / 悪性リンパ腫 / EZH2

【研究成果の概要】

腫瘍ウイルスによる宿主エピゲノムへの影響を明らかにするために、多層的オミックス技術を用いてHTLV-1感染からATL発症までの継時的な解析を行い、感染によって特徴的なエピゲノムへと変化したATL前駆細胞が形成されることを明らかにした。またその後の腫瘍化過程で獲得するさらなるエピゲノム異常や遺伝子変異と共役し、高悪性度の腫瘍細胞へと進展することを見出した。さらに、HTLV-1やEBVによるEZH1/2依存的なエピゲノム異常の機能的重要性を示し、エピゲノム治療が有望であることを証明した(Cell Rep 2019)。シングルセル解析技術による感染細胞の高感度解析プラットフォームも確立した。

【研究の社会的意義】

前癌状態の解明は、癌の予防、早期治療介入を達成する上で不可欠である。HTLV-1及びEBV感染は最初のhitであることは自明であるが、発症リスク評価は確立されておらず、臨床的に有効な介入法もない。関連疾患発症後の予後は極めて不良である。本研究の成果は、将来の早期治療介入の実現において重要な基礎的データであり、今後のさらなる研究によってエピゲノム異常を標的としたより安全で効果の高い治療法の開発が促進されると期待される。また、エピゲノム異常による素地の形成が、がんの進化過程において不可欠であることを示す重要な成果である。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究分野】食品科学

【研究領域課題番号】17H03815 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

妊娠期 / 栄養 / タンパク質栄養 / 高血圧 / エピジェネティクス / DNAメチル化 / DOHaD / 血圧 / エピゲノム / メチローム / 食塩感受性 / エピジェノム / 高脂肪食 / 低タンパク質栄養 / DNAマイクロアレイ解析 / 腎臓 / SHRSP / 胎児期

【研究成果の概要】

食塩感受性高血圧ラットモデルにおいて、妊娠中に低タンパク質を摂取させた母親の子供は高血圧が悪化することを見出した。これにはPtger1という血圧にも関わる遺伝子において、DNAに結合するメチル基の量が変化することによることを発見した。その場合に、出生後に低タンパク質食や高タンパク質食をある期間与えることで、こうした悪影響が改善できることが明らかとなった。

【研究の社会的意義】

妊娠期や乳児期など発達の初期段階における栄養状態などの環境が、成長後の疾患のリスクに大きく影響を及ぼすという概念が広く受け入れられてきた。本研究では、妊娠期のタンパク質栄養が不十分であると高血圧の遺伝素因をもつ子において、血圧の上昇がさらに悪化すること、それには血圧に関連する遺伝子に修飾が起こり、その状態が維持されて遺伝子の働きが変わることを明らかにした。さらに生後の食環境によりそれをある程度改善できることを見出したものである。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)

【研究分野】分子生物学

【研究領域課題番号】17K15059 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エピジェネティクス / クロマチン / DNAメチル化 / 植物 / 抑制修飾 / エピゲノム / 遺伝 / 分子生物学 / ヘテロクロマチン / ヒストン修飾 / ヒストンバリアント / トランスポゾン / 遺伝子

【研究成果の概要】

真核生物は、ゲノムにコードされる遺伝子とトランスポゾンとの違いを正確に識別し、異なるクロマチン修飾を付加して転写制御する。この識別は個体発生やゲノム維持に不可欠であるが、この識別が何に起因するのか、その識別メカニズムは不明であった。この問いに答えるため、分子遺伝学とエピゲノミクスを駆使して、シロイヌナズナの抑制エピゲノム情報の喪失と再構築の過程を観察した。その結果、トランスポゾンにおける抑制修飾の回復は、転写開始点近傍のCGメチル化やヒストンバリアントH2A.Wの局在と相関していたことから、これら因子の抑制修飾標的識別機構への関与が示唆された。これら成果をNature Plantsに発表した。

【研究の社会的意義】

環境応答や発生、分化など植物における様々な生物学的イベントには、エピジェネティクスが深く関与する。本研究は、近年注目されているエピジェネティクス分野の中でも、エピゲノムの構築過程に焦点を当て、植物が抑制遺伝子を識別し、制御する仕組みの一端を明らかにすることに成功した。本研究で得られた成果は、植物におけるエピジェネティクス研究分野に限定されず、発生や分化、ストレス応答など植物の多様なイベントにおける分子理解につながり、基礎科学的理解だけでなく農学や医学にも発展しうる重大な効果を持つと考える。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2017-04-01 - 2021-03-31

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究分野】薬学およびその関連分野

【研究領域課題番号】17K19479 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

触媒 / エピゲノム / タンパク質翻訳後修飾 / ヒストンアシル化 / 遺伝子転写 / 翻訳後修飾 / 化学触媒 / アセチル化 / エピジェネティクス / アシル化 / ヒストン / 染色体 / 蛋白質 / 化学修飾 / がん

【研究成果の概要】

生命は生体分子と化学反応のネットワークから発現する。生体内の化学反応には酵素が介在し、酵素の機能異常、あるいはそれにより引き起こされる生体内化学反応の異常が、生体恒常性の損失や疾患に密接に関与している。本研究の目的は、遺伝子転写を正に制御する翻訳後修飾であるヒストンタンパク質のリジンアセチル化に焦点を当て、生体内での人工化学触媒反応によって酵素非依存的にヒストンアセチル化を導入することを目的とする。本研究では、化学触媒DSHが、生細胞内でヒストンを含む内在性タンパク質の特定の残基を選択してアセチル化を進行させることを見い出した。さらに、DSHよりも活性の高い化学触媒HXAの開発をおこなった。

【研究の社会的意義】

生命現象は有機分子と化学反応のネットワークから発現し、そのネットワーク異常が病態を引き起こす。生体内の化学反応は通常、酵素により促進されるが、酵素の機能を代替する化学触媒をつくることを目的として研究をおこなっている、本研究では、遺伝子転写を正に制御するヒストンタンパク質のリジンアシル化を促進する化学触媒を開発した。これにより、エピゲノムを化学的に制御することによる病態治療の端緒を拓いた。

【研究種目】挑戦的研究(萌芽)

【研究期間】2017-06-30 - 2020-03-31

【配分額】6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)

【研究分野】動物生産科学

【研究領域課題番号】16H05017 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

卵巣 / エピゲノム / 顆粒層細胞 / 遺伝子発現 / クロマチン構造 / 卵胞発育 / DNAメチル化 / エピジェネティクス制御 / 応用動物 / メチル化 / 妊孕性 / エピジェネティクス / 繁殖障害 / 家畜繁殖 / 卵巣機能

【研究成果の概要】

卵胞発育過程の顆粒層細胞における大規模なDNA脱メチル化が，細胞増殖とレチノイン酸依存的に誘導されることを明らかとした．この脱メチル化が発火点となり，ヒストンH3アセチル化が生る結果，クロマチン構造変化が誘導され，遺伝子発現が誘起されることも示した．この変化に必須な顆粒層細胞の増殖は，個体の加齢に伴う卵巣間質の線維化により抑制されること，顆粒層細胞内のミトコンドリア活性化が必要であることも明らかとした．

【研究の社会的意義】

加齢に伴う妊孕性の低下，感染症や低栄養条件による繁殖障害が家畜やヒトで問題となっている．本研究で明らかとした卵胞発育の分子生物学的理解は，上記が起こる根本原因を解き明かす第一歩となる．
本研究で明らかとなった，レチノイン酸がDNA脱メチル化誘導因子であることや細胞増殖のためにミトコンドリアの活性化が必須であるとの知見は，食事（飼養環境）が卵巣機能に直結することを示す研究成果であり，このような知見が繁殖障害や不妊症の予防法開発や治療法の発見につながると期待できる．

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円)

【研究分野】遺伝・染色体動態

【研究領域課題番号】16K07454 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

渦鞭毛藻 / サンゴ / 紫外線吸収物質 / 褐虫藻 / ゲノム / ポリケチド / 多様性 / 遺伝子クラスター / エピジェネティックス / エピゲノム / ヒドロキシメチルウラシル / メチルシトシン / 核ゲノム / 酵素 / 核酸 / エピジェネティクス

【研究成果の概要】

サンゴに共生する渦鞭毛藻類の褐虫藻Symbiodiniaceaeは、少なくとも15のグループに分けることができるが、そのゲノム多様性やエピゲノムに関する研究は進んでいない。本研究では褐虫藻2種の全ゲノム配列（767 Mbと705 Mb）を決定した。比較解析により、二次共生により紅藻から獲得したと考えられる遺伝子の重複や損失が褐虫藻の多様化に影響してきたことを明らかにした。解読した褐虫藻ゲノムを利用し、毒合成を含む二次代謝産物ポリケチドの合成に関わる酵素遺伝子群を明らかにした。今後は、報告したゲノム基盤を使って、褐虫藻のエピゲノムの多様性の比較解析を展開していくことが可能である。

【研究の社会的意義】

サンゴには複数の種類の褐虫藻が共生していることが知られている。これまでは、サンゴと褐虫藻の共生関係の崩壊により引き起こされる白化現象の分子メカニズムを研究する上での褐虫藻のゲノム情報基盤が不足していた。本研究における2種の褐虫藻ゲノムの報告は、今後、サンゴ白化現象の分子メカニズムをゲノムや代謝産物レベルで解析する上での研究基盤を提供しており、学術的意義が高い。また二次代謝産物ポリケチドの合成に関わる酵素遺伝子群を網羅的に解析したことは、有毒渦鞭毛藻による食中毒や赤潮の問題に分子レベルの研究から取り組んで行く上でのよい比較データを提供しており、社会的意義があると考えられる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)

【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】16K19496 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

慢性腎臓病 / エピゲノム変化 / DNA損傷修復 / ポドサイト / エピゲノム / 糖尿病性腎症 / 蛋白尿 / KAT5 / エピジェネティクス

【研究成果の概要】

最近申請者は腎糸球体ポドサイトにおけるKLF4を介したエピゲノム調節とレニンアンジオテンシン阻害薬の持続的蛋白尿抑制効果との関連性について報告した（JCI2014, KI 2015）が本研究ではエピゲノム変化形成にDNA損傷修復が関与する可能性を見出した。
本研究の結果、ポドサイトにおけるヒストンアセチル化酵素KAT5を介したDNA修復の生理的重要性が示唆され、糖尿病性腎症ではKAT5発現低下、DNA損傷増加を認めた。またKAT5発現によりスリット膜分子として重要なネフリンのプロモーター領域DNAメチル化低下と同領域での二本鎖DNA損傷マーカーγH2AX低下を認めた。

【研究の社会的意義】

近年、エピゲノム変化と様々な疾患の関連が報告されており、慢性腎臓病との関連も多数報告されている。申請者はこれまで慢性腎臓病病態におけるエピゲノム変化の関連について特に糸球体ポドサイトに注目して検討してきたが、エピゲノム変化形成プロセスは不明な点が多かった。本研究の結果KAT5を介したDNA修復がポドサイト維持に必須であり、糖尿病性腎症におけるDNAメチル化変化形成に関与している可能性が明らかとなった。本結果は、DNA損傷修復環境がエピゲノム変化形成に関与している可能性を示唆しており、腎臓のDNA損傷修復環境の制御因子が新たな腎臓病治療標的となる可能性があり学術的・社会的意義が大きいと考える。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】消化器内科学

【研究領域課題番号】16K09390 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

膵癌 / 膵がん / エピジェネテイクス / エピゲノム / クロマチン / ヒストン

【研究成果の概要】

本研究では膵発癌機序におけるエピジェネテイクス機構の重要性を明らかにすることを目的とした。具体的には遺伝子改変膵癌自然発症マウスとヒストンメチル化酵素のKOマウスとを交配し、ヒストンメチル化酵素Ehmt欠損マウスでは膵癌前駆病変の進行が遅延することを明らかにした。さらにまたEhmtの下流で膵前癌病変進行に重要な役割を持つ分子を解析した。これらのデータはEhmtがマウス膵においてKras遺伝子変異存在下での腫瘍発生に重要な役割を果たしていることを示唆するものであった。

【研究の社会的意義】

膵癌においては代表的な４つの遺伝子変異がよく知られているが、それらの存在のみが膵前癌病変の進行に必要十分であるとはいえない。エピジェネテイクス修飾は遺伝子発現を調節する機構であり、癌における重要性も明らかになりつつあることから、それらを標的として制御する薬剤も開発されつつある。本研究において膵癌の発生進行に関わるエピジェネテイクス修飾機構が明らかにされ、その意義が解明されることによる臨床的有用性は高いと考えられる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)

【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】16K15437 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

マクロファージ / 心不全 / エピジェネティクス / エピゲノム

【研究成果の概要】

心臓においてマクロファージは、恒常性の維持から心不全まで、多彩な機能で心臓の応答を制御する。マクロファージ機能の変化は、心不全の進展に寄与すると考えられる。本研究では、心筋微小環境（ニッチ）とマクロファージの相互作用が、心臓マクロファージの機能変化を制御すると考え、その機序を解析した。心臓負荷がマクロファージエピゲノムを大きく変容させることを見いだした。また、その変化を司るcis制御エレメントを同定した。心臓微小環境が作用する転写制御領域を同定し、シグナルならびに転写制御機序をバイオインフォマティクス的に解析した。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2016-04-01 - 2017-03-31

【配分額】3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)

【研究分野】実験病理学

【研究領域課題番号】16K08720 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

DNAメチル化 / 発がん / 臓器共通性 / 胃がん / 臓器特異性 / がん / エピゲノム / 臓器横断的 / 胃 / DNA methylation / cancer / development / kidney / liver / lung / stomach / breast / 病理学 / 腫瘍 / エピジェネティクス

【研究成果の概要】

複数臓器がんで共通してDNAメチル化亢進を示す遺伝子は、エピジェネティックに制御され細胞分化に寄与する遺伝子であり、これらが共通して発がんにおけるエピゲノム異常の標的になっていると考えられた。エピジェネティック機構による細胞の分化状態の破綻が、複数臓器で共通する発がんのメカニズムである可能性が示唆された。
胃がんを他臓器がんから識別でき、原発不明がんの臓器診断に有用なDNAメチル化診断指標を同定した。同指標のDNAメチル化状態は非がん胃にも共通して観察されることから、胃の臓器特異的なDNAメチル化プロファイルががんでも保持されたものと考えた。

【研究の社会的意義】

これまで臓器毎に報告されてきたがんのDNAメチル化異常について、臓器横断的に解析することにより臓器共通性と臓器特異性を見出したことが本研究の独創性と重要性である。一般的にがんでは、細胞の分化に関わる遺伝子のDNAメチル化に異常があり、分化状態が不安定になることが細胞ががんになる際の特徴であると考えられた。DNAメチル化はヒトの発生過程で臓器・細胞特異的に形成されることに着目し、原発不明がんの原発臓器診断において有用な臓器特異的マーカーのない胃がんの臓器特異的DNAメチル化診断指標を同定した。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)

【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】15H04835 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

低酸素 / ＨＩＦ / 慢性腎臓病 / 腎不全 / エネルギー代謝 / エピジェネティクス / 低酸素応答 / エピジェネティックス / 線維化 / エピジェネティック / HIF / エピゲノム

【研究成果の概要】

低酸素状態の培養尿細管細胞および血管内皮細胞では、エネルギー代謝関連分子および線維化促進分子の発現変化が起きていた。低酸素状態で培養した尿細管細胞では、転写調節因子の相乗的な効果により線維化が促進した。新規酸素分圧感知プローブにより、腎臓の酸素分圧を in vivo で正確に測定することが可能となった。その結果、貧血や糖尿病の状態で腎臓の酸素分圧が低下すること、急性腎障害から腎臓の線維化が進行する過程で腎臓の低酸素が起きていることが分かった。更に、この急性腎障害に伴って低酸素が起こることで進む腎臓の線維化に対してエピジェネティックな介入をすることにより、線維化の進行を防ぐことができた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)

【研究分野】遺伝・染色体動態

【研究領域課題番号】26221105 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エピゲノム / DNAメチル化 / ヒストン修飾 / トランスポゾン / エピジェネティック / エピジェネティクス / シロイヌナズナ / クロマチン

【研究成果の概要】

シロイヌナズナの遺伝子における抗抑制に働くヒストン脱メチル化酵素遺伝子IBM1の変異体と、ibm変異による発生異常をサプレスする変異であるldl2 のエピゲノム解析により、エピゲノム分化における遺伝子内H3K4me1の重要性を示した。また、低メチル化変異体の遺伝解析から、ゲノム全体での抑制クロマチンを制御する負のフィードバック機構の存在を示した(Ito et al 2015)。さらに、配列特異的にDNAメチル化喪失を引き起こすタンパク質であるVANCの標的配列がタンデムリピートを形成することで同調して速く進化することを示した。

【研究の社会的意義】

遺伝子のON/OFF状態が細胞分裂後にまで継承される「エピジェネティック」な遺伝子制御は個体発生やゲノム進化の理解に重要なだけでなく、農学や医学にも重要である。本研究では、遺伝子ON/OFF状態の決定にヒストンタンパク質修飾の相互作用が重要であることを示し、また、エピジェネティックな抑制を除くタンパク質とその標的配列を同定した。得られた知見は、エピジェネティックな機構の理解とともに、それを制御する技術にもつながりうるものと期待できる。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2014-05-30 - 2019-03-31

【配分額】191,880千円 (直接経費: 147,600千円、間接経費: 44,280千円)

【研究分野】救急医学

【研究領域課題番号】26253083 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ウィルス / 集中治療 / エピゲノム / ウイルス / ゲノム / インフルエンザ / 染色体 / エピジェネティクス / 核内ネットワーク

【研究成果の概要】

本研究計画ではインフルエンザウイルス感染の重症化を調節する核内ネットワークに焦点を当てて、マウスあるいは培養細胞によるインフルエンザ感染モデルを用いて解析を行った。その結果、インフルエンザウイルスRNAに特異的なRNA核外輸送が存在すること、また、ヒストンメチル化修飾を中心としたエピゲノム変化が病原性の発現に関与している可能性が示唆された。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】41,730千円 (直接経費: 32,100千円、間接経費: 9,630千円)

【研究分野】ゲノム生物学

【研究領域課題番号】25221003 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

生殖細胞 / エピジェネティクス / クロマチン / トランスポゾン / Piwi / piRNA / エピゲノム / RNAサイレンシング

【研究成果の概要】

哺乳類生殖エピゲノム形成機構の解析を行い、マウスゴノサイト期にメガベースサイズのクロマチン領域がダイナミックに変動することを見出しDAD (Differentially accessible domain) と名付けた。DADの形成に伴いその領域内のヒストンの修飾とDNAのメチル化が変化すること、さらに、DAD領域に存在する転移因子の転写が活性化されることを見出した。一方、ハムスターのPIWI遺伝子欠失個体（KOハムスター）の作製に成功した。PIWIL1 KO個体は雄雌共に不稔であった。これは、哺乳類におけるPIWI変異による雌不稔の初めての例であり、学術的な意義は大きい。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2013-05-31 - 2018-03-31

【配分額】218,140千円 (直接経費: 167,800千円、間接経費: 50,340千円)

【研究分野】分子生物学

【研究領域課題番号】25291002 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エピゲノム / クロマチン構造 / ヒストン脱メチル化酵素 / JMJD1A / 熱産生 / 褐色脂肪 / クロマチン再構成 / エピジェネティクス / 糖脂質代謝 / クロマチン / Pparg / アドレナリン受容体 / 寒冷 / ホスファターゼ / 褐色脂肪細胞 / UCP1 / 核内受容体 / ＪＭＪＤ１Ａ

【研究成果の概要】

肥満や糖尿病の成因を理解する上で、代謝関連遺伝子の転写制御機構を解明することは重要である。我々は、ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの欠損マウスが肥満やインスリン抵抗性、熱産生異常を示すという発見に基づき、JMJD1Aによる熱産生制御機構を研究した。その結果、短期の寒冷によるアドレナリン刺激をうけるとJMJD1Aの265番目のセリンがリン酸化されることを見出した。さらに、リン酸化されたJMJD1Aがヌクレオソーム再構成複合体SWI/SNFと核内受容体PPARγとともに複合体を形成し、熱産生関連遺伝子の遠位エンハンサーとプロモーターの近接化を誘導して標的遺伝子の発現を促進する機構を解明した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2013-04-01 - 2018-03-31

【配分額】17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)

【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】25860687 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

慢性腎臓病 / 蛋白尿 / ポドサイト / エピゲノム / 尿蛋白 / KLF4 / エピジェネテイック / エピジェネティックス

【研究成果の概要】

我々は本研究において、転写因子KLF4がポドサイト形質制御遺伝子をエピジェネティックな機序を介して調節していることを報告した（Hayashi, et al. J Clin Invest. 2014）。更に、慢性腎臓病（CKD)において重要なレニンアンジオテンシン系（RAS)を阻害することによる尿蛋白抑制効果に、一部KLF4を介したエピジェネティックな機序が関与していることを報告した（Hayashi, et al. Kidney Int. 2015）。以上の成果は、臨床的に汎用されているRAS阻害薬の新たな作用機序の存在を示唆しており、新たなCKD治療の開発につながる可能性が期待される。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2013-04-01 - 2016-03-31

【配分額】4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)

【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】24390213 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

低酸素 / HIF / エピジェネティックス / エピゲノム / ヒストン修飾 / 慢性腎臓病 / 腎細胞癌 / エピジェネティクス

【研究成果の概要】

in vivo における腎臓でのエピジェネティックな変化の機能的意義を明らかにするため、臓器レベルでの ChIP-seq を行うための条件検討を行った。laser capture microdissection によるPAT-ChIP を検討したが、RNA の quality が ChIP に耐える十分良質な状態の採取ができず、最終的に臓器レベルで whole の ChIP を行い、腎臓の大半を占める尿細管を対象とすることにした。モデル動物としては、虚血再還流後急性腎障害の後で長期的に進展する腎線維化モデルを使用し、ヒストン修飾を調節する化合物を用いて線維化の状態に変化が起こることを見出した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2012-04-01 - 2015-03-31

【配分額】18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円)

【研究分野】実験病理学

【研究領域課題番号】24390096 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

iPS細胞 / エピジェネティクス / リプログラミング / がん / エピゲノム / 脱分化 / 細胞分化 / 分化 / 癌

【研究成果の概要】

生体内で細胞初期化を誘導可能な4つの転写因子、Oct3/4, Sox2, Klf4, Mycを強制発現可能なマウスを作製した。生体内で体細胞が初期化できるマウスに不完全な細胞初期を誘導すると、小児芽腫に類似した癌が発生することを見いだした。発生した腎臓腫瘍細胞をFACSにて回収後、再度初期化因子を誘導することで腫瘍細胞からiPS細胞が樹立可能であった。腎臓腫瘍細胞由来iPS細胞で作製したキメラマウスでは、非腫瘍性の腎臓に寄与していることが確認された。iPS細胞の樹立、再分化には遺伝子配列の変化は必要としないことから、エピゲノム制御の変化が本発がん過程に重要な役割を果たしていることが示唆された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2012-04-01 - 2015-03-31

【配分額】18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円)

【研究分野】生体関連化学

【研究領域課題番号】23655153 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

核酸 / 蛋白質 / 糖化学 / DNA修飾 / マススペクトロメトリー / エピゲノム / エピジェネティックス

【研究成果の概要】

DNAのメチル化やヒストン修飾に代表されるクロマチンの構造変化は、エピジェネティックに遺伝子発現を調節し、発生や分化、疾患などの高次生命現象と密接に関わっている。本研究において我々は、高感度な質量分析法を駆使することでヒトおよびマウスのゲノム中からいくつかの新規DNA修飾体を見出した。そのうちの一つについて、化学構造を決定することに成功した。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2011 - 2012

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】小児科学

【研究領域課題番号】23390272 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エピジェネティクス / エピゲノム / レット症候群 / MeCP2 / 遺伝子発現 / 修復治療 / 化合物 / バルプロ酸ナトリウム / 自閉症 / 神経疾患 / iPS / 遺伝子 / 治療 / ゲノム / 脳神経疾患 / 発現制御 / トランスレーショナルリサーチ

【研究成果の概要】

エピゲノムには、ゲノムにはない可逆性が存在する。そこで、エピゲノム異常に起因する発達障害疾患（Rett症候群）を対象にエピゲノム修復治療の可能性を検証した。当初、個々の遺伝子に作用する化合物の作製を予定したが、修復対象遺伝子が多数想定されたことから、グローバルな作用を有する化合物の探索を行った。その結果、本症に使用されている抗てんかん薬に多数の遺伝子を対象にしたエピゲノム修復を介した発現回復作用があることが神経培養細胞で判明した。さらにこの薬剤以上の作用を有する新規化合物を２種見いだした。この効果が新規に本症患者から作製したiPS細胞で確認できれば、本症の新たな治療薬候補になると考えられた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2011-04-01 - 2014-03-31

【配分額】18,330千円 (直接経費: 14,100千円、間接経費: 4,230千円)

【研究分野】消化器外科学

【研究領域課題番号】22390255 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

小腸大腸肛門外科学 / 癌 / エピゲノム / エピジェネティクス / マイクロアレイ / 次世代シーケンサー / 情報工学

【研究成果の概要】

胃癌は網羅的DNAメチル化解析により3群のエピジェノタイプに分類され、EBウィルス感染実験によりEBウィルス感染そのものが超高メチル化群の原因であることを証明した。大腸癌前癌病変を解析し、癌で認めたDNAメチル化エピジェノタイプは腺腫の段階ですでに完成しており、1%を占める鋸歯状腺腫がBRAF変異と強く相関する高メチル化群の前癌病変であり、99%を占める非鋸歯状腺腫がKRAS変異と強く相関する中メチル化群、および低メチル化群の2群の前癌病変であった。大腸異常陰窩は癌遺伝子変異はあったがメチル化異常の蓄積は非常に低レベルであった。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2010 - 2012

【配分額】19,110千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 4,410千円)

【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】22790730 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

DNAメチル化 / エピゲノム / 細胞特異的遺伝子発現 / 心筋細胞 / 転写調節 / 細胞種特異的遺伝子発現 / エピジェネティクス / 細胞分化 / ゲノムワイド / 次世代シークエンサー / 幹細胞 / バイオインフォマティクス

【研究成果の概要】

エピゲノム情報はその分化可能性を評価する指標となることが考えられるが、どのような領域のエピジェネティック状態が細胞の性質に影響しうるかは明らかでない。本研究では、細胞種に特徴的な未知のエピゲノム変化を探索し、幹細胞の分化可能性評価のためのエピゲノム情報基盤を整備することが目的である。本研究計画内において、申請者らは心筋細胞特異的なgene body領域の低メチル化状態を見出した。広範囲に渡る低メチル化状態は、転写およびエピジェネティック因子の蓄積を伴っており、細胞の特性に密接に関わるエピゲノムを形成する一因となる。本研究計画では、エピゲノム情報による幹細胞評価系の整備に重要な細胞特異的エピジェネティック状態を見出した。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2010 - 2011

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】基礎ゲノム科学

【研究領域課題番号】21221008 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ゲノム / エピゲノム / ゲノムネットワーク / T-DMR / 性差 / DNAメチル化 / ヒストン修飾 / 次世代シークエンス / ホルモン依存 / 組織依存 / エピジェネティクス / 性差DNAメチル化領域 / ヒストンH1 / 子宮筋腫 / DNAメチル化プロフィール / 発生分化 / 性依存性 / 常染色体 / 性染色体

【研究成果の概要】

哺乳類の雌雄の違いは性染色体(X、Y)によると考えられてきたが、発達や様々な病気を雌雄の違いで考えると性染色体のみでは説明が困難である。雌雄で同じ常染色体でもゲノムDNAの利用法に違いはないだろうか？本研究では、DNAメチル化解析やヒストン修飾解析を行い、常染色体のゲノムの長期利用に性差を示す領域が存在することを明らかにした。雌雄はゲノム配列が同じ常染色体であっても、性依存性にゲノムの利用を変えている。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2009-05-11 - 2014-03-31

【配分額】208,390千円 (直接経費: 160,300千円、間接経費: 48,090千円)

【研究分野】遺伝・ゲノム動態

【研究領域課題番号】19570008 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

クロマチン / ヒストン修飾 / 後生遺伝学 / ストレス応答 / ノンコーディングRNA / エピゲノム / ヒストン / 組換え / 転写 / 減数分裂 / 転写制御 / 染色体 / non-coding RNA / エピジェネティクス

【研究成果の概要】

分裂酵母M26/CRE 配列の周辺におけるヒストン修飾やクロマチン再編成に関わる因子を数種同定し、それらの欠失変異株について、種々のストレスに対する感受性やヒストン修飾における役割を解明した。さらに、グルコース飢餓時に転写が活性化する分裂酵母fbp1+遺伝子座におけるクロマチン再編成に、mRNA 型の長鎖ノンコーディングRNA のカスケード転写が関わることを見出し、ノンコーディングRNA を介した新しい転写活性化モデルを提出した。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2007 - 2008

【配分額】4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)

【研究分野】消化器外科学

【研究領域課題番号】19390345 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

胃十二指腸外科学 / 癌 / エピゲノム / エピジェネティクス / マイクロアレイ / 情報工学

【研究成果の概要】

タイリングアレイを用いたDNAメチル化網羅的解析および質量分析機MassARRAYを用いたメチル化定量解析により、大腸癌では3つの異なるエピジェノタイプを同定し、肝癌ではC型肝炎ウィルス陽性肝癌に特異的にメチル化される遺伝子を同定した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2007 - 2009

【配分額】18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円)