Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

エネルギー代謝 / 脳腸相関 / 栄養学 / 食品 / 脳・神経 / 遺伝子 / マイクロアレイ

転写因子Skn-1a欠損(S-KO)マウスは、野生型(WT)マウスに比較して、摂食量（通常食および高脂肪食）に変化がないにも関わらず、体脂肪率・体重増加率の優位な低下、エネルギー消費量の優位な増加が観察された。S-KOマウスは消化管の化学受容細胞（甘・苦・旨味受容細胞、刷子細胞）が消失している。これまでに、刷子細胞に発現するX-GPCRを欠失した(X-KO)マウスにおいてもWTマウスに較べ摂食量に変化はないが、優位な体重増加の低下が観察された。本研究では、化学受容細胞とくに刷子細胞を起点とする食シグナルのエネルギー代謝制御の解析を行なった。
これまでに、摂食/絶食条件下あるいは通常食/高脂肪食摂取のいずれの場合においても、S-KOマウス視床下部室傍核(PVN)の恒常的c-fos抗体シグナルを観察した。本年度は、S-KOマウスのPVN以外の脳神経部位の活性化を確認するために脳組織全体のイメージング質量分析（I-MS）を行った。S-KOマウスとWTマウスのI-MSパターンは、大脳皮質、延髄孤束核、視床、視床下部において顕著な相違が見られた。そこで筆者らは、PVNに焦点を当てc-fosシグナルに連動して活性化する神経核の特定とそこに含まれる代謝物のI-MS解析が有効だと結論した。
エネルギー代謝調節における刷子細胞の関与を調べるために、X-KOマウスのPVNにおけるc-fosシグナルを解析した。絶食/摂食条件下においてc-fosシグナルの活性化を認めた。S-KOマウスにおけるc-fosシグナル強度よりは弱いが、刷子細胞を起点とするエネルギー代謝調節が生じる可能性が示された。
以上の結果から、消化管の化学受容細胞を介した摂食依存的なエネルギー代謝亢進はPVNの活性化によることが明らかになった。今後、その分子実態をI-MS分析により解析することが期待される。

水産学 / 行動学 / 生理活性 / 脳・神経 / 遺伝子 / マイクロアレイ

フグに対するフグ毒の生態学的意義の解明の一環として，トラフグ稚魚のフグ毒の知覚・摂取と脳内作用を詳細に調べた。まず，Y字迷路水槽内でフグ毒に対する行動を調べ，毒の取り込みを免疫組織化学により調べた結果，トラフグ稚魚はフグ毒を嗅覚で感知して摂取し，取り込んだフグ毒が肝臓，皮膚，および脳と感覚器（眼，嗅覚器）に速やかに移行されることを明らかにした。フグ毒を感知した個体の脳内遺伝子発現を次世代シーケンサーで調べたところ，トラフグはフグ毒を嗅覚受容体で感知し，次に食欲が促進されてフグ毒の摂取を開始し，脳内に直接作用して報酬系が活発化されるという経路が示唆された。

.老化 / 蝸牛 / ミトコンドリア / 酸化ストレス / 老化 / 動物 / マイクロアレイ / 脳・神経

数種の遺伝子改変マウスを用いて特に酸化ストレスと老化による蝸牛の変性・老人性難聴の進行について解析した。スーパーオキシドディスムターゼ (SOD) は細胞内に発生したスーパーオキシドアニオン（活性酸素）を分解する酵素である。MnSODのヘテロマウスでは蝸牛内の老化に伴う酸化ストレスは増悪するが、15カ月齢まで血管条、有毛細胞、ラセン神経節細胞の変性や難聴の加速は見られなかった。Glutathione Reductase（GR）は酸化型グルタチオンを還元型にする反応を触媒するが、GRのノックアウトマウスでは蝸牛の発生・発達に影響は無いが、高音域の難聴が増悪することが判明した。

形態形成 / 発生・分化 / 脳・神経 / 再生医学 / マイクロアレイ

脊椎動物の初期胚は、受精後様々な細胞内シグナリングの作用による体軸形成・三胚葉分化を経て胚の基本的なボディパターンが規定される。これまで、Wnt、FGF、RA などのシグナリングの前後軸に沿った仮想的濃度勾配が脳や脊髄の部域を規定していることが示されてきたが、本課題では、特にどのような遺伝子の関与が脳、特に脳の部域既定に必要であるかを明らかにするため、以下の3点について解析を行った。(1)既存の脳マーカー遺伝子間の発現制御メカニズム解明を目指し、間脳特異的遺伝子Rx/Raxの、脳遺伝子Otx2と神経化因子Sox2による制御機構について研究を行った。その結果、Otx2蛋白とSox2蛋白は直接結合し、更にRx/Rax のプロモーター領域に結合して転写を制御することを見出した。(2)頭部で特異的に発現しかつWnt シグナルに制御を受ける新規遺伝子をマイクロアレイ解析によって約50同定した。その中で、ツメガエルの神経器官の一つであるセメント腺のみで特異的に発現する遺伝子としてXgalectinVIa、Xnkx3.1などを見出し、Wntシグナリングによる制御などを明らかにした。また、RA 代謝酵素XCyp26cがやはりWntシグナルに制御され、かつ一部のロンボメア特異的に発現することを見出した。更に、ヒストンメチルファラーゼをコードするPRDM12遺伝子が、口蓋プラコードで特異的に発現し、神経誘導能を有することを明らかにした。(3)予定神経外胚葉に存在する位置情報の根拠となる因子の同定を目指した。腹側割球由来の細胞と背側由来の細胞間で神経誘導能に差があることを見出した上で、これらの組織における遺伝子発現の差をマイクロアレイで解析した結果、いくつかの候補遺伝子を同定した。

【研究分担者】
安岡顕人	地方独立行政法人神奈川県立産業技術総合研究所	未病改善食品評価法開発プロジェクト	研究員	(Kakenデータベース)

【研究連携者】
木下滋晴	東京大学	農学生命科学研究科	准教授	(Kakenデータベース)
高谷智裕	長崎大学	水産・環境科学総合研究科(水産)	教授	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
岩崎真一	東京大学	大学院・医学系研究科	准教授	(Kakenデータベース)
吉川弥生	東京大学	医学部附属病院	病院診療医	(Kakenデータベース)
坂本幸士	東京大学	大学院・医学系研究科	講師	(Kakenデータベース)
樫尾明憲	東京大学	大学院・医学系研究科	助教	(Kakenデータベース)
安井拓也	帝京大学	医学部附属病院	助教	(Kakenデータベース)

【研究連携者】
PROLLA Tomas A.	ウィスコンシン大学	医学部	教授
染谷慎一	フロリダ大学	老化研究所	准教授	(Kakenデータベース)