【研究領域課題番号】18K08526 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

肥満症治療 / 腸内環境 / 胆汁酸 / 腸内細菌叢 / 耐糖能障害 / 腸内細菌 / dysbiosis / メタボリックシンドローム / 肥満症 / 糖尿病 / 腸管

【研究成果の概要】

肥満・糖尿病の病態において、腸管内の胆汁酸代謝の変化が、腸内細菌叢とその代謝産物に偏りを生じさせ、その結果、インスリン抵抗性の病態が惹起されていることを示した。エネルギー糖代謝異常症において、腸内細菌叢の組成を決定する因子としての胆汁酸、ならびにその腸管内での胆汁酸代謝の重要性を明らかにした。高脂肪食による肥満・糖尿病の発症に、食事誘導性胆汁酸外分泌の増加が腸内細菌叢の偏倚を惹起し、変化した腸内細菌叢によりさらに新たな胆汁酸代謝が生じるとする、糖エネルギー代謝異常症の新たな病態の解釈が可能となった。

【研究の社会的意義】

本検討は、高脂肪食による肥満症・糖尿病の発症において、エネルギー摂取の増加ではなく、食事の質の違いにより惹起される胆汁酸代謝の変化に注目したものであり、カロリー計算と三大栄養素の割合で論じることが多い現在の食事療法について、新たな解釈を可能とするものである。有効な治療法に乏しい肥満・糖尿病において、腸管機能の維持を意識した治療法の開発に繋がるものと考えている。本研究から得られた知見に基づき、食事の質に注目した新たな栄養処方、および腸管腔内に作用する新たな肥満・糖尿病治療薬物の開発が期待される。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)

【研究分野】食生活学

【研究領域課題番号】17K12911 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

胆汁酸 / 栄養バランス / 腸内細菌 / 糖尿病 / 代謝疾患 / タンパク質

【研究成果の概要】

エネルギー源となる栄養素の最適なバランスは明らかになっていない。ヒトの臨床研究のメタアナリシスではタンパク質増加による顕著な代謝疾患改善効果は確認されなかった。実験動物での研究の結果、タンパク質低下により代謝疾患改善効果が確認された。メカニズム解明のため、胆汁酸組成、腸内細菌叢、腸内細菌叢代謝産物、網羅的遺伝子発現解析を実施した。タンパク質低下群では腸内細菌叢解析および代謝産物解析の結果、腸内細菌叢の変動および盲腸内容物中に抗老化物質の増加が見られ、栄養バランスの変動により約30種類胆汁酸組成・腸内細菌叢・胆汁酸シグナル応答性における差異および複雑な関連性が明らかになった。

【研究の社会的意義】

本研究では、タンパク質の量および質の違いのエビデンスを構築することを目標に、栄養疫学研究および基礎医学研究の融合研究により栄養バランスの代謝疾患への影響を明らかにした。動物実験だけではなくヒトでも結果をメタアナリシスで示し、さらにそのメカニズムを明らかにできれば説得性を持ってリアルワールドにダイレクトに還元可能である。近年の低炭水化物ダイエットの広がりを考慮すれば科学的エビデンス構築は喫緊の課題であり、本研究結果は日常生活での食選択を行う際の強力なエビデンスのひとつとなりうる。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2017-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)

【研究分野】応用微生物学

【研究領域課題番号】17H04620 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

腸内フローラ / Dysbiosis / 現代食 / 生活習慣病 / 肥満 / 糖尿病 / バクテロイデス / 胆汁酸 / 腸内細菌叢 / アジア人 / インドネシア / モンゴル / ２型腸尿病 / 応用微生物学 / アジア / 食 / マイクロバイオーム

【研究成果の概要】

アジア人の近年の食習慣の変化は著しく、それにともない生活習慣病が急増している。そこで、我々は、食と健康のインターフェースとして注目される腸内フローラをインドネシア、モンゴル、タイ、フィリピンと共同で行うことにした。特に、肥満患者と２型糖尿病患者の食と腸内細菌叢について調査した。インドネシアの調査では、肥満患者にて、短鎖脂肪酸生産菌などの有益菌が減少して、多様性が低下したDysbiosis様の腸内細菌叢が観察された。２型糖尿病患者では、Bacteroides属の増加とそれに伴う抱合型胆汁酸の低下が観察された。つまり腸内細菌叢の重要な機能がこれらの生活習慣病患者から失われつつあることが示された。

【研究の社会的意義】

アジアにはユニークで優良な食文化が多く存在するが、食のグローバル化により、現代食にどんどん置き換わってきている。その影響を直に受けるのは、我々の腸内に共生する細菌群である。今回の調査で、その事実を明確に世に示した。高脂肪食とともに肥満をきたしたインドネシアの人々の腸内フローラからは、数々の有益菌が減少していた。一方、糖尿病患者からは、抗糖尿病薬の効果で知られる腸内細菌叢の改善が検出された。このような、現在進行形でアジア人に起きる腸内フローラの変調に関する情報は、今後、アジア人が食のグローバル化にどのように対応すべきか考える上で大変重要な知見であり、本国際共同研究の継続が今後ともに望まれる。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】15,860千円 (直接経費: 12,200千円、間接経費: 3,660千円)

【研究分野】食品科学

【研究領域課題番号】16K18699 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

胆汁酸 / 骨格筋 / サルコペニア / TGR5 / 機能性食品成分 / 筋肥大 / GPCR / 筋細胞分化 / 機能性食品 / 糖尿病

【研究成果の概要】

本研究では、胆汁酸が骨格筋機能に及ぼす影響を分子レベルで解析した。その結果、骨格筋に発現する胆汁酸受容体TGR5は骨格筋の肥大化や筋細胞分化を亢進することを明らかにした。TGR5を欠損するマウスにおいては、骨格筋の萎縮が確認された。したがって、骨格筋TGR5は加齢に伴う筋萎縮（サルコペニア）等の予防に向けた有力なターゲットになると考えられる。
我々はすでにTGR5活性化能を持つ食品成分として、柑橘成分であるノミリンやオバクノンなど複数見出しており、TGR5との結合様式の解明に成功している。こういった機能性食品成分を活用することで、活力のある高齢社会の実現が期待される。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2018-03-31

【配分額】4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)

【研究分野】消化器内科学

【研究領域課題番号】16H05292 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

胆汁酸 / 腸内細菌 / 糖尿病 / 肥満 / 消化器 / 代謝

【研究成果の概要】

近年、胆汁酸は単に脂質の消化吸収を促進するだけでなく、生体内シグナル分子として代謝を調節していることが明らかになった。胆汁酸応答性の異なる２種系統マウスに胆汁酸を投与した際の代謝の差異に加えて、腸内細菌の影響を解析する目的で、抗生物質を投与し腸内細菌叢を変化させ、胆汁酸組成、マイクロアレイ、腸内細菌叢解析などオミックス解析行った。その結果、２種系統マウスの胆汁酸による肥満・糖尿病抑制効果の有無には遺伝的背景による胆汁酸・脂質・コレステロール代謝の差異に加え、腸内細菌から代謝される胆汁酸組成の変化がそれぞれ相互的に作用し、複雑に影響を与えていることが明らかになった。

【研究の社会的意義】

２系統マウスを用いた研究はR.Khan らによって精力的に行われ、PKC-δなど糖尿病を誘発する原因遺伝子の同定が行われてきたが、根本的なメカニズム解明には至っていない。しかしながら、我々が見出した2 系統マウスにおける胆汁酸応答性による生活習慣病発症差異に加えて、胆汁酸代謝-腸内細菌-宿主遺伝的背景という新たな視点から本研究を推進することで、人の個人的発症差異が存在する生活習慣病誘発の根本的な原因を抽出することができ、全く新しいストラテジーに基づく個別化予防・治療法の提唱に結びつけることができると考えている。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円)

【研究分野】食品科学

【研究領域課題番号】23780127 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

TGR5 / 胆汁酸 / 肥満 / 機能性食品 / GPCR / 食品 / 糖尿病

【研究成果の概要】

TGR5は胆汁酸をリガンドとするGタンパク質共役受容体であり、その活性化は抗肥満・抗糖尿病効果を示すことが知られている。本研究では、TGR5を活性化する食品成分のスクリーニングを行い、ノミリンを含む複数の食品成分を同定した。動物実験の結果から、ノミリンは肥満や耐糖能異常を改善する事を明らかにした。また、TGR5を活性化する他の成分(成分A)に関しても、高脂肪食による体重増加を抑制する効果がある事を明らかにした。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2011 - 2012

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究分野】薬理学一般

【研究領域課題番号】21659061 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

胆汁酸 / 糖尿病 / 核内受容体 / 膵島 / FXR

【研究成果の概要】

本研究では、胆汁酸をメディエーターとした肝臓と膵臓とのクロストーク、および胆汁酸によるFarnesoid X receptor (FXR)の活性化を介した膵島保護作用を明らかにすることを目的とし、膵β細胞特異的FXRノックアウトマウスを用いて機能解析を実施することを目標としている。本年度では、米国NIHより入手したFXR FLOXマウスについてC57BL/6Nマウスとの戻し交配を5回実施した。既に所有しているFXR KOマウスに低用量のストレプトゾトシンを連続投与することによって、FXR KOマウスでは野生型マウスと比較して高率に糖尿病を発症することが明らかになった。膵島あるいはマウスインスリノーマMIN6をFXRアゴニストにて処理してトランスクリプトーム解析を行った結果、膵島と培養細胞とでは異なる遺伝子発現プロファイルの変動が認められた。また、HepG2細胞およびヒト初代培養肝細胞を用いてFXRリガンド処理をした結果においても、培養細胞と初代培養肝細胞とでは異なる遺伝子発現プロファイルの変動が認められた。さらに、膵島と初代培養肝細胞においてFXRアゴニストにより発現変動する遺伝子にも共通性は認められなかった。これらのことから、膵島では膵島特異的な転写複合体を形成していることが示唆された。そこでこれを明らかにすることを目的として抗FXR抗体を作成し、免疫沈降プロテオミクス法について検討を行い、FXRを高発現するヒト肝がん細胞HepG2において内在性のFXR転写複合体の同定する条件を確立した。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2009 - 2010

【配分額】3,100千円 (直接経費: 3,100千円)

【研究分野】応用生物化学

【研究領域課題番号】20580103 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

代謝 / 糖尿病 / 胆汁酸 / 核内受容体 / 生活習慣病 / エネルギー代謝 / オミックス解析

【研究成果の概要】

高脂肪食負荷マウスへの胆汁酸受容体FXR 合成アゴニストの長期投与によるFXR の活性化は、脂肪肝・肥満・糖尿病を誘発するものであり、メタボリックシンドローム治療に適していないといえる。そのメカニズムとして、肝臓での胆汁酸合成を低下させ胆汁酸プール量を低下させエネルギー代謝を低下させたと推察される。また、DNAマイクロアレイとメタボローム解析により、エネルギー代謝恒常性において胆汁酸がアミノ酸代謝に関与していることが示唆された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2008 - 2010

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)