【研究分野】医療系薬学

【研究領域課題番号】23590173 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

薬物体内動態 / 医薬品副作用 / 科学療法 / トランスポーター / 薬物代謝酵素 / 薬物動態 / 化学療法 / 肥満 / 肝取り込み / ゲムシタビン / リネゾリド / タクロリムス / フェンタニル / バイオアベイラビリティー / 個の医療 / 体内動態変動 / 抗がん剤 / 経腸栄養 / 血中濃度モニタリング / 臨床試験 / 非線形 / チーム医療

【研究成果の概要】

ラット及びヒト肝細胞を用いたゲムシタビンの取り込み実験やラットの肝潅流実験、ヒト試験により、800 mg/SLV以下の投与量では、クレオシドトランスポーターENT2を介した低親和性の肝取り込みの飽和が回避でき、膵癌肝転移に対する術後肝動注化学療法が早期に開始できる可能性が示された。また、腎機能低下患者における抗MRSA薬リネゾリドの体内動態と血小板減少に関しては、リネゾリドおよび代謝物の血中濃度がともに腎機能障害が高度になるほど上昇し、血小板減少率も上昇する傾向が確認できた。さらに、経腸栄養剤長期投与によって小腸や肝臓のトランスポーターや代謝酵素の発現が変動することが示された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2011-04-28 - 2015-03-31

【配分額】5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)

【研究分野】応用薬理学・医療系薬学

【研究領域課題番号】12557234 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

抗がん剤 / Pharmacokinetics / 薬物代謝酵素 / 遺伝子診断 / CYP2D6 / CYP3A5 / S-1 / ドセタキセル / CYP3A5^*3 / TaqMan PCR法 / CYP3A4 / 薬物動態 / Population Pharmacokinetics / 遺伝子変異多型 / TaqManPCR法 / TS-1 / 5-FU / 薬物血中濃度モニタリング

【研究成果の概要】

本研究は、抗がん剤の血中濃度と代謝酵素の遺伝多型情報を患者ごとに解析し、個別投与設計に反映させる"薬物モニタリング・システム"の開発を目的とした。まず、薬物代謝酵素チトクロムP450(CYP)活性の遺伝多型を判定する迅速遺伝子診断法を確立し、さらに抗がん剤の体内動態の個人差を引き起こす病態生理学的要因および遺伝的背景を母集団薬物動態解析によって検討した。
まず、抗がん剤の代謝にも関わるCYP2D6およびCYP3A5酵素について、その遺伝多型を迅速に診断しうる方法をTaqMan PCR法を用いて開発した。文書同意の得られた健常人93名および患者104名を対象として遺伝子診断を実施したところ、CYP2D6*10アレルはヘテロ変異型43%およびホモ型変異23%、またCYP3A5*3アレルはヘテロ変異型45%、ホモ型変異50%であり、日本人に高頻度認められた。次いで、ドセタキセルの体内動態の個人差とCYP3A5遺伝多型の関係を検討したところ、両者の間には明確な関連性は認められず、ドセタキセルの薬効・毒性に影響する因子はCYP3A5*3ではなく、α1酸性糖蛋白質および血中濃度曲線下面積(AUC)がより重要であることが示された。
フルオロウラシル系抗がん剤S-1について母集団薬物動態・薬力学(PK/PD)解析を実施したところ、5-FUの消失速度はDPD阻害剤gimeracil濃度に依存し、腎機能低下者でgimeracilの排泄が遅延し5-FUによる副作用リスクが高まる機序を解明した。さらに、欧米白人は日本人に比べ、S-1による消化器毒性(下痢)が発現しやすいことを明らかにした。
以上の成果は、毒性の強い抗がん剤を安全に且つ効果の期待できる最大用量で投与するために有益となる知見と考えられる。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2000 - 2002

【配分額】11,200千円 (直接経費: 11,200千円)