【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】17H01562 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

慢性腎臓病 / MKD / 臓器連関 / SGLT2 / NAD / グレリン / 腸内細菌 / 腎性インスリン抵抗性症候群 / NAD代謝 / サルコペニア / 無菌マウス / 筋萎縮 / インスリン抵抗性 / 腎線維化 / 心腎連関 / NNMT / ＮＡＤ代謝 / 内科 / 糖尿病 / 薬理学 / シグナル伝達 / 臨床

【研究成果の概要】

糖尿病性腎症を始めとする代謝異常に基づくCKDをMKD（Metabolic Kidney Disease）ととらえMKDにおいては、心蔵、肝臓、脂肪組織、腸管に機能・構造的障害が続発的に発症し、全身のエネルギー代謝の障害を引き起こす。MKDでのSGLT2の発現調節、肝臓由来のケトン体の意義、腸内環境の偏倚によるインスリン抵抗性の発症などを解明した。更にMKDによるエネルギー代謝障害が、MKDの病態をさらに加速する。特にNAD代謝異常が腎線維化に及ぼす影響を明らかにした。これらの成果を用いた新規治療の開発も行い、グレリンの腎不全に対する臨床応用、NAD前駆体NMNの臨床応用を進めている。

【研究の社会的意義】

腎臓内の代謝変容に注目するmetabolic Kidney Disease（MKD）が引き起こす病態と腎臓をエネルギー代謝のハブ臓器として捉える新たな概念により、新規治療標的、NAD代謝異常、ケトン体代謝、インスリン抵抗性（腎・脂肪組織・肝臓連関）、腸内細菌の偏倚（腎・腸連関）が明らかとなった。これらを臨床応用する研究、すなわちMKDマーカーとしてのNAD代謝産物、NAD前駆体であるNMN、NNMT活性阻害薬、グレリンのMKDへの治療応用の試みが始まり新規CKD治療薬の開発が始まった。この研究の成果により透析抑制さらにCKD患者のサルコペニア、フレイルの予防が可能になれば社会的にも意義深い。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】43,030千円 (直接経費: 33,100千円、間接経費: 9,930千円)

【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】16H05315 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

糖尿病性腎錠 / 近位尿細管 / Rho / Sirtuin / PHD2 / SGLT2 / 尿細管細胞肥大 / mDia / 近位尿細管肥大 / NAD / NMN / 超早期治療介入 / 糖尿病性腎臓病 / 糖尿病性腎症 / 肥満関連腎症 / iNAMPT / 内科 / 糖尿病 / 臨床 / 薬理学 / シグナル伝達 / ニコチン酸代謝 / トランスレーショナルリサーチ

【研究成果の概要】

Diabetic Tubulopathyを糖尿病における腎合併症の主たる治療ターゲットとする治療戦略を確立する研究を推進し、その分子標的として小分子G蛋白RhoA、組織虚血センサーPHD2、NAD依存性脱アセチル化酵素Sirtuinそして近位尿細管の糖再吸収担体SGLT2を設定した。これら機能分子の近位尿細管での糖尿病性腎臓病超早期での活性化をまず明らかとし、組織学的変化として近位尿細管細胞の肥大を明らかとした。さらにこれらの変化への治療介入としてNAD代謝中間産物NMNおよびスタチン製剤の超早期での大量投与を検討して、特にNMNの大量投与に関してはその後の尿蛋白発症の抑制を達成している。

【研究の社会的意義】

糖尿病性腎臓病は現在新規透析導入の原因疾患の第1位であり、透析導入の6割近い患者は糖尿病が原因である。その治療体系は、血糖管理、脂質管理、血圧管理といったリスクファクター管路のみで腎臓自体をターゲットにした治療法がない状況である。糖尿病はエネルギー代謝異常の疾患である故エネルギー代謝の活発な近位尿細管が真っ先に障害されるという考えのもと近位尿細管における超早期の機能異常に注目した病態解明、治療戦略の構築を目指し、スタチン大量投与、NMN大量投与などを提唱したいと考えている。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)

【研究分野】医療系薬学

【研究領域課題番号】24659069 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

薬剤反応性 / 薬理学 / シグナル伝達 / 癌 / 生体分子

【研究成果の概要】

手足症候群は、一部のチロシンキナーゼ阻害薬によって高頻度に誘発される副作用であり、時として治療の中断を余儀なくされるほどの重篤な臨床像を呈する。本研究の開始当初は、FLT3阻害が単独で手足症候群の誘発に関与する可能性を想定していたが、その後臨床開発が進んだ新規薬物の情報も併せて解析した結果、単独分子の阻害のみで説明することは困難であることが判明した。検討を進めた結果、VEGFR阻害が共通要因であり、これにCSF1R阻害を併せ持つ場合は、発症が抑制されると考えられた。一方、VEGFR阻害・CSF1R阻害に加えてFLT3阻害を有する場合には、CSF1R阻害による発症抑制は打ち消されると考えられた。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2012-04-01 - 2014-03-31

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】整形外科学

【研究領域課題番号】24659668 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

骨代謝 / 骨形成 / 骨吸収 / シグナル伝達 / 薬理活性 / 生体分子 / 生理活性 / 薬理学 / 老化

【研究成果の概要】

RANKLは成熟破骨細胞形成を刺激する分子であり、RANKL中和抗体が成熟破骨細胞の形成を抑制できることは既に知られている。一方我々は、骨芽細胞に発現するRANKLは、シグナル受容分子としても機能し、骨形成上昇に寄与することを見出している。従って、RANKL細胞外ドメインを標的とし、骨形成を上昇させると共に骨吸収を抑制する分子の創製が可能であると考えた。標的に対する高い選択性、将来的な医薬品への応用性などを考慮し、完全ヒト型抗体フラグメントを用いて分子の創製を試みた。その結果、三量体化した単鎖ヒト型抗体可変領域として、上述の条件を満たす組み換えタンパク質の取得に成功した。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2012-04-01 - 2014-03-31

【配分額】3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)

【研究分野】整形外科学

【研究領域課題番号】24390349 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

シグナル伝達 / 生体分子 / 生理活性 / 薬理学 / 老化

【研究成果の概要】

新規シグナル伝達経路であるRANKL逆シグナルに関して、生理的な機能を明らかにすることを目指した。近年、生理的な成熟破骨細胞形成過程を中心的に制御しているのは骨細胞であることが報告された。そこでまず、骨細胞におけるRANKL逆シグナルを解析した結果、リソソームに蓄積するRANKL分子の骨細胞表面への放出をトリガーする役割を果たすことが明らかとなった。さらに、骨芽細胞におけるRANKL逆シグナルの役割を解析した結果、破骨細胞から膜小胞エクソソームに積み込まれた形で放出されるRANKを受容し、骨芽細胞分化を促進することが明らかとなり、カップリング機構の一部として機能していることが示唆された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2012-04-01 - 2016-03-31

【配分額】18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円)

【研究分野】薬理学一般

【研究領域課題番号】21229004 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

受容体 / チャネル / 輸送系 / シグナル情報伝達 / シグナル伝達 / 生体分子 / 脳・神経 / 薬理学 / 生理学

【研究成果の概要】

中枢神経系において、Ca2+シグナルの未知機能探索とシグナル分子可視化研究を介して中枢神経ネットワーク機能について以下の成果を得た。(1) アストロサイト細胞内Ca2+シグナルを介したアストログリオーシス機構および神経細胞保護作用を明らかにした。(2) グルタミン酸シグナルがどのような時空間分布をとって伝達を行っているかについて、直接的な解析に初めて成功した。生体脳内測定へと拡張し、感覚入力によりグルタミン酸スピルオーバーが起きることを証明した。(3) NOによるCa2+放出（NICR）を発見。小脳シナプス長期増強を惹起することとNOによる神経細胞死にNICRが関与し得ることを示した。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2009-05-11 - 2014-03-31

【配分額】238,940千円 (直接経費: 183,800千円、間接経費: 55,140千円)

【研究分野】医療系薬学

【研究領域課題番号】21390041 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

癌 / 薬剤反応性 / キナーゼ / 分子標的薬 / オフ・ターゲット / 薬理学 / 薬物動態 / シグナル伝達 / 発現制御 / 生体分子 / 骨粗鬆症 / 骨芽細胞 / 破骨細胞 / 双方向シグナル / RANKL / 薬物体内動態 / 毒性

【研究成果の概要】

チロシンキナーゼ阻害薬(TKI)であるerlotinibおよびsunitinib投与時に出現する種々の副作用は、off-targetキナーゼ、STK10およびPHKG1/2に対する阻害を考慮することで説明可能であることが明らかとなった。TKIによる副作用発現予測には、臨床血中濃度におけるoff-targetキナーゼの阻害率を考慮することが極めて重要であると考えられた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円)

【研究分野】医療系薬学

【研究領域課題番号】20790129 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

薬理学 / 生理学 / シグナル伝達 / 発現制御 / 生体分子 / 骨粗鬆症 / 骨芽細胞 / RANKL / トラフィッキング / リソソーム / Vps33a / Class C Vps complex / 分泌 / ClassC Vps complex

【研究成果の概要】

従来RANKLに対する分泌型おとり受容体と考えられていたOPGは、ゴルジ体におけるRANKL生合成段階で既に相互作用しており、OPGと複合体を形成したRANKLがVps33aとの相互作用を介してリソソームへ選別輸送を受けること、およびリソソームに蓄積されたRANKLがRANK刺激依存的に細胞膜表面へ放出されることなどを見出した。RANKL放出過程を制御する分子が新たな創薬標的になると期待される。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2008 - 2009

【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)