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シグナル制御 / システイン修飾 / 硫化水素 / パースルフィド / 細菌

本研究では、申請者が光合成細菌から新規に同定した活性イオウ分子種（Reactive sulfur species; RSS）応答性転写因子SqrRのRSS応答機構および本細菌のRSS代謝系の解析を通じ、RSSシグナル伝達の分子機構を理解することを目指している。
本研究は、これまでに申請者が明らかにしたSqrRのRSS応答機構を踏まえて、1）細胞内のSqrRに対するRSSによる安定な修飾の種類の解明、および、2）SqrRの修飾に関わるRSSの代謝経路の決定を行うことで、RSSによるシグナル伝達の分子機構の詳細解明を試みている。SqrRはRSSによって2つの保存されたシステイン残基の間で分子内テトラスルフィド結合が形成され、標的遺伝子のオペレーター領域へのDNA結合親和性が低下することがわかっている。この修飾について、細胞内のメジャーなRSSであるグルタチオンパースルフィド（GSSH）とシステインパースルフィド（CysSSH）に着目して、in vitroおよびin vivoでの解析を行った。
既にCysSSHによって安定的な修飾を受けることが示唆されていたが、SqrRのDNA結合親和性についてもCysSSHによる影響を強く受けることがわかった。また、SqrRの修飾に関わるRSS代謝系に関して、RSS産生酵素SQRが産生するCysSSHが、SqrRの修飾に寄与するRSSの主要合成経路であることが示唆されていたが、SQRがin vitroでもCysSSH合成活性を持つことを示した。

シグナル制御 / システイン修飾 / 硫化水素 / パースルフィド / 細菌

多くの生物にとって毒として知られる硫化水素は、ほぼ全ての生物に普遍的な生理活性物質として機能することがわかってきたが、そのシグナル伝達機構には不明な点が多い。本研究では、硫化水素由来の過イオウ化分子である「活性イオウ分子種」に対するセンサータンパク質の生化学的な特性と活性イオウ分子種の代謝系を解析することで、本シグナル伝達機構の解明を目指した。その結果、本センサータンパク質が優先的に検知する活性イオウ分子種とその代謝酵素を決定し、本シグナル伝達機構の根幹となる分子機構を明らかにした。

活性イオウ分子種を介したシグナル伝達系の分子基盤の一端を世界で始めた明らかにした本研究成果は、硫化水素・活性イオウ分子種に依存したシグナル伝達の詳細と、その生理的意義を明らかにする上で極めて重要である。また、硫化水素は、脳疾患である統合失調症や心臓疾患である心不全などの様々な疾患に関与することが報告されているため、様々な疾患に対するこれまでにない全く新しいアプローチ・治療法の開発につながることが期待される。したがって、本理学研究の成果は、医学・薬学研究にも大きく波及すると言える。