Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

膵癌 / プロセシング / MT1-MMP / HB-EGF / EphA2 / 膜蛋白質 / 膜型メタロプロテアーゼ / 基質 / 限定分解（プロセシング） / プロセシング断片 / ErbB受容体リガンド / がん化促進因子 / バイオマーカー / 癌 / 診断 / 膵臓癌

膵がんの早期診断法は確立されていない。本研究では、膵がんの悪性化に重要なMT1-MMPとその基質のプロセシングに着目し、MR1-MMP基質のプロセシング断片を指標とした新たな膵がん診断法の開発を行った。今回の検討において、2種類のMT1-MMP基質であるシグナル膜蛋白質断片に対するELISA定量測定系を作製した。活性型HB-EGF断片に対する検出感度は十分ではなく、さらなる改良を必要とした。また、MT1-MMP基質として見出したEphA2断片は健常人と比較して早期ステージを含む膵がん血清で有意に高値を示した。以上、EphA2断片が早期膵がん診断の新たな指標になりうる可能性を示唆している。

膵癌は早期診断、早期治療以外に完治を見込めない難治癌である。しかし、現状では早期膵癌を見出すバイオマーカーはない。今回着目したMT1-MMP、EphA2は共に早期の膵癌で高発現していることが報告されていることから、それら相互作用としての蛋白分解で生じる基質断片は早期の膵癌の存在を示す重要なバイオマーカーになる可能性をもつ。今後、多検体血清を用いた臨床研究により、これら分解断片の早期膵癌のバオマーカーとしての有用性を明らかとすることが必要となる。

膵臓癌 / 化学療法 / バイオマーカー / VCAM-1

本研究の目的は、膵癌患者の血漿を用いてVCAM-1と膵癌の治療抵抗性もしくは奏功性との関連を明らかにし、さらにVCAM-1の機能解析を加えることで実地臨床に有用な生体マーカーかつ治療標的分子としてのVCAM-1の有用性を示すことである。
我々はこれまでの研究で、まず膵癌化学療法患者から採取した血漿検体を用いて可溶性VCAM-1の値と患者の予後、治療奏功性・抵抗性との相関についての検討から、血中の可溶性VCAM-1の減少とgemcitabineによる化学療法の無増悪期間の延長に相関が見られることを示した。その後、膵発癌マウスモデル（遺伝子型Ptf1acre/+;LSL-KrasG12D/+;Tgfbr2flox/flox）から樹立した膵癌細胞株などを用いた検討により、膵癌細胞におけるVCAM-1の発現はin vivoで腫瘍の増大に影響を持つことを示した。またVCAM-1はマクロファージの遊走能に影響し、マクロファージと腫瘍細胞の相互作用により膵癌細胞株がgemcitabineへの耐性を増す可能性を示した。
これらの結果を踏まえ、膵癌モデルマウスに対してVCAM-1中和抗体及びgemcitabineとVCAM-1中和抗体の併用療法を行ったところ、いずれも生存延長効果、腫瘍縮小効果が認められた。また膵癌細胞のマウス皮下移植モデルに対しても同様の治療を行ったところ、腫瘍の縮小効果が認められた。一方、いずれの実験においても、VCAM-1中和抗体とgemcitabineの併用療法において明らかな相乗効果は認められなかった。VCAM-1は腫瘍間質の繊維芽細胞でも発現が認められており、腫瘍細胞のみではなく、間質も含めた腫瘍全体から分泌されて腫瘍の増大および進展に寄与していると考えられた。

【研究分担者】
伊地知秀明	東京大学	医学部附属病院	講師	(Kakenデータベース)
中井陽介	東京大学	医学部附属病院	助教	(Kakenデータベース)