Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

多発性骨髄腫 / エピジェネティクス / UTX / マウスモデル / エピジェネティック治療標的

多発性骨髄腫では頻度は1.5~4.0%と低いものの、H3K27脱メチル化酵素UTX/KDM6Aに機能喪失型変異が認められ、予後不良因子である。興味深いことに細胞株においては変異の頻度が30~40%と高く、この変異が骨髄腫の悪性度や治療抵抗性に関与するものと考えられる。このUTXはH3K27脱メチル化に作用するのみならず、MLL3/4 H3K4メチル化酵素とCOMPASS複合体を形成し、ヒストンアセチル化酵素p300/CBPと協調してエンハンサー活性を制御する。重要なことに、COMPASS-p300/CBP構成分子 (MLL3, MLL4, UTX, p300, CBP) の機能喪失型変異は10%以上の多発性骨髄腫症例で認められる。申請者らはUtxを胚中心B細胞特異的に欠損し、多発性骨髄腫に頻度の高いRas経路の活性型変異を同時に発現するBRAFV600E:Utxfl/fl;Cgamma1-Creマウスを作成したところ、B細胞性悪性リンパ腫とともに多発性骨髄腫様の腫瘍を発症することを見出し、COMPASS-p300/CBP複合体が成熟B細胞性腫瘍でがん抑制的に機能することを証明した（論文投稿中）。その腫瘍から複数のUtx欠損形質細胞腫瘍株 (BRAFV600E:Utxfl/fl;Cgamma1-Cre) を樹立し、Tet-onシステムで野生型Utxを発現させると、腫瘍細胞の増殖が著明に抑制され、ヒトIL-6を発現するNOG免疫不全マウスを用いた移植における造腫瘍活性も顕著に低下することを確認した。さらにIL-6を必要としないC57BL/6への移植の系も確立しつつある。今後はこの細胞を用いた解析を進める予定である。

多発性骨髄腫 / ヒストンメチル化異常 / EZH2/EZH1共阻害剤 / プロテアソーム阻害剤 / 骨髄腫モデルマウス / EZH2/EZH1阻害剤 / UTX / BRAF / EZH2/1共阻害剤 / 血液内科学 / エピジェネティクス

多発性骨髄腫は難治性の血液腫瘍であり、新たな治療戦略が求められている。本研究においては、ヒストンH3リジン27番のトリメチル化（H3K27me3）の誘導酵素であるEZH2とEZH1の共阻害剤UNC1999の抗骨髄腫効果と、プロテアソーム阻害剤との併用療法の分子メカニズムを明らかにした。また、EZH2の過剰発現が骨髄腫細胞の薬剤耐性化に関与していることを示した。更に、成熟B細胞にてH3K27me3の脱メチル化酵素UTXの欠損とBRAF活性化変異が起きるコンパウンドマウスを作製し、一定数が髄外病変を伴う多発性骨髄腫を発症することを見出した。発症機構の解明と治療モデルとしての確立を行っている。

多発性骨髄腫はいまだ治癒できない難治性悪性腫瘍であり、新たなアプローチを介した治療法の開発が待たれている。本研究により、EZH2/EZH1共阻害剤が新たな治療選択肢となるための分子基盤が示された。またプロテアソーム阻害剤は現在骨髄腫の第一選択薬として広く用いられているが、不応例や、長期投与による耐性化や有害事象が問題となっている。EZH2/EZH1共阻害剤との併用により、骨髄腫患者の予後向上に寄与できると期待される。更に、ヒト多発性骨髄腫の病態を模倣した骨髄腫モデルマウスの開発により、骨髄腫の分子病態メカニズムの解明や新規治療薬の創出に大いに貢献できるものと期待される。

多発性骨髄腫 / エピジェネティクス / DNA メチル化 / リスク要因 / 反復配列 / LINE-1 / 多段階発がん

本研究では, 多発性骨髄腫における反復配列 LINE-1 の異常低メチル化とその染色体欠失との関連,低メチル化と予後不良との関連が示された.さらに,DNA 切断領域には LINE-1 密度が高い点や次世代シーケンサーのメチル化解析における有用性も見出された.以上の結果は Genome Medicine 2012;4:101 として報告した.本研究の成果により,反復配列メチル化異常を標的とした新規的診断法・治療法の発展が期待される.

【研究協力者】
岩間厚志	東京大学	医科学研究所	教授	(Kakenデータベース)
中世古知昭	千葉大学	大学院医学研究院	特任教授	(Kakenデータベース)
井関徹	千葉大学	医学部附属病院	講師	(Kakenデータベース)
大島基彦	東京大学	医科学研究所	助教	(Kakenデータベース)

【研究協力者】
青木由佳	札幌医科大学	医学部	大学院生