【研究分野】消化器外科学

【研究領域課題番号】16K10570 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

MRI造影剤 / 蛍光色素 / drug delivery system / polymer / Drug delivery system / 高分子ミセル / Gd-DTPA / 肝細胞癌 / 癌 / ドラッグデリバリー

【研究成果の概要】

Gd-DOTA/IR-820 polymerをMRI陽性造影剤のGd-DOTAと蛍光色素IR-820を結合させて作製し、特性を評価した。直径約30nmで生体内で安定しており、Gd-DOTAより約8倍のT1短縮効果を有していた。ラット肝細胞癌(N1S1)モデルを作成し、尾静脈に留置したカテーテルより同polymerを投与しMRIにより腫瘍への集積を経時的に測定するとともに、各臓器への蛍光色素の集積をPhotodynamic Eye(浜松ホトニクス社製)にて確認した。Gd-DOTA/IR-820 polymerはラット肝細胞癌モデルでは同濃度のGd-DOTA投与群に比べ有意な腫瘍造影効果を有した。

【研究の社会的意義】

腫瘍組織では新生血管の透過性亢進と不十分なリンパ系ドレナージのためにナノサイズの高分子薬物が集積しやすくなっている（Enhance Permeability and Retention：EPR効果）。この性質を用いた高分子ドラッグによるDrug Delivery System(DDS)が期待されているが、体内での薬物分布が不明であり副作用の懸念も大きい。今回の研究は、癌に対する安全で効果的な診断薬開発を目的とし、MRI造影剤と蛍光色素を含有した高分子ポリマーを独自に開発しvisible-DDSを可能とした。本技術を応用することで、今後さらに診断能力の高く無害な薬剤の開発につながると思われる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)

【研究分野】物理系薬学

【研究領域課題番号】15K18846 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

温度 / pH / 機能性高分子 / ミセル / DDS / 抗がん剤 / ナノ材料 / pH応答性ポリマー / 温度応答性ポリマー / ブロックコポリマー / ポリマーミセル / ドラッグデリバリー / ドキソルビシン / ドラッグデリバリーシステム / がん / ナノ

【研究成果の概要】

局所加温による温度変化、細胞内小胞の低pHに注目した２段階温度、pH応答性ブロックポリマーを設計し、抗がん剤のドキソルビシンを内包させてミセル化し、がん細胞選択的な取り込み、および細胞取り込み後の薬物放出が可能なドラッグキャリアを創製した。このポリマーミセルは、体温よりも少し高い温度で相転移することで、細胞取り込み量が増加した。細胞毒性への温度の影響を調べたところ、42°Cでは37°Cに比べて有意な細胞毒性を示した。温度変化による細胞取り込みコントロールと細胞内小胞の酸性環境を認識しドキソルビシンを効率良く放出する２段階の応答機能を持ち、がん細胞に対して有効な作用を示した。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2017-03-31

【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)

【研究分野】産婦人科学

【研究領域課題番号】15K20130 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ドラッグデリバリーシステム / がん治療 / 胎盤 / 妊婦 / ドラッグデリバリー / 妊娠 / バイオテクノロジー / 癌 / 放射線

【研究成果の概要】

本研究課題では、胎盤の物質透過性に着目し、高分子ミセルが母体に選択的に薬剤を送達するキャリアとして有効であるかどうかを評価することを目的とした。妊娠マウスに異なるサイズの白金製剤内包高分子ミセルを投与し、元素分析により、マウス胎盤および胎児内の白金の集積量を定量的に測定した。高分子ミセルのサイズによりマウス胎盤・胎児への集積量は異なっており、投与後のマウス胎盤や胎児の重量、出生数、出生後の体重変化等と白金の集積量との間に相関があった。高分子ミセルのサイズを最適化することにより、妊娠時の薬剤投与の副作用を抑える有効な手段になり得る可能性が示唆された。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2017-03-31

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】脳神経外科学

【研究領域課題番号】24390340 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

悪性脳腫瘍 / ドラッグ・デリバリー / 脳腫瘍 / ドラッグデリバリー / 脳腫瘍学 / 癌 / 脳神経腫瘍 / ナノ材料 / 生体材料

【研究成果の概要】

ブロックポリマーの組成や分子長などを精密に設計した高分子ナノミセルを薬剤および遺伝子のキャリアとして使用し悪性脳腫瘍の治療に使用する際の効果を増強する方法の検討を行った。また、高分子ナノミセルを単純ヘルペスウイルス１型によるウイルス療法に応用する際に必要な事項に関して検討を行った。リガンドとしてRGDペプチドを搭載した抗癌剤内包ミセルにおいて、対照ミセルに比し、腫瘍内集積効率の向上と抗腫瘍効果の増強が得られることが示された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2012-04-01 - 2015-03-31

【配分額】18,330千円 (直接経費: 14,100千円、間接経費: 4,230千円)

【研究分野】生体医工学・生体材料学

【研究領域課題番号】23390009 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

siRNA / DDS / ブロック共重合体 / ポリエチレングリコール(PEG) / ポリ(L-リジン)(PLL) / がん / 腎疾患 / ポリ(L-リジン) (PLL) / ドラッグデリバリー

【研究成果の概要】

siRNAは、標的mRNAを特異的かつ効率的にノックダウンできることから、疾患治療への応用が期待されている。しかしながら、siRNAのキャリアシステムの開発が大きな課題であった。そこで本研究では、ポリエチレングリコールとカチオン性ポリアミノ酸より構成されるブロック共重合体が1分子のsiRNAと十数ナノメートルの小会合を形成することに着目し、siRNAキャリアとしての開発を進めてきた。ブロック共重合体の化学構造と組成の最適化によって、siRNAの高い血中滞留性と固形がん集積性を達成した。さらに、固形がんや腎疾患の動物モデルに対する優れた治療効果を確認した

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2011-04-01 - 2015-03-31

【配分額】18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円)

【研究分野】医用生体工学・生体材料学

【研究領域課題番号】22800013 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ドラッグデリバリー / ナノ材料 / ドラックデリバリー / 癌

【研究成果の概要】

本研究ではSi-O結合を介して水溶性の薬剤(ジェムザール)を内包する高分子ミセル型DDSキャリアを開発した。また、内包された薬剤の徐放をpHの変化によって制御することに成功した。キャリアの安定性ならびに細胞毒性について検討したところ、A549に対する細胞毒性試験ではコントロール(ジェムザール単独)に比べ約50倍有意であるIC_<50>値を示した。また、Cy5ラベル化したキャリアの蛍光強度から、24時間後に10%のキャリアが血液中で残存していることが確認された。これらの成果は疎水性の薬剤を中心に研究されてきたDDSの研究領域へ"親水性薬剤のデリバリー"という可能性をもたらすものであり、今後のさらなる発展が期待される。

【研究種目】研究活動スタート支援

【研究期間】2010 - 2011

【配分額】3,042千円 (直接経費: 2,340千円、間接経費: 702千円)

【研究分野】脳神経外科学

【研究領域課題番号】21591864 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

脳腫瘍学 / ドラッグデリバリーシステム / 悪性脳腫瘍 / ドラッグ・デリバリー / 癌 / 脳神経疾患 / ナノ材料 / 生体材料

【研究成果の概要】

ブロックポリマーの組成や分子長などを精密に設計した高分子ナノミセルを薬剤のキャリアとして使用し、コアに抗癌剤を封入して悪性脳腫瘍の治療に使用する際の効果を増強する方法の開発を行った。血管透過性を修飾する薬剤の併用やリガンド分子のミセル外層への搭載など、脳腫瘍治療においても効果の期待できる方法の検討を行った。また、ミセル化薬剤の腫瘍内到達を体外から計測する方法についても検討した。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究分野】脳神経外科学

【研究領域課題番号】18591578 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

癌 / 脳神経疾患 / ドラッグ・デリバリー / ナノ材料 / 生体材料 / 悪性脳腫瘍 / 化学療法 / ナノミセル / ドラッグ・デリバリー・システム

【研究成果の概要】

悪性脳腫瘍は新たな治療法の開発が切望されている分野である。親水性のポリエチレングリコール(PEG)とポリアスパラギン酸からなるブロック共重合体に疎水性の化学療法剤を結合させると、水中で安定な高分子ミセルを形成する。血管内に投与された高分子ミセルは数日間にわたり循環血液中にとどまり、腫瘍部で透過性の亢進した新生腫瘍血管を経て病変部に集積、その後徐々にユニットポリマーに解離してコアの薬物を放出し効果を現す。このように高分子ミセル製剤は抗癌剤のDrug Delivery System(DDS)として使用することができる。高分子ミセルの腫瘍特異的集積は、透過性の亢進した新生血管が豊富である一方でリンパ還流(drainage)の効率は乏しいという腫瘍の脈管構築のためとされる(EPR効果:Enhanced Permeability and Retention)。これらの脳組織の特殊性が高分子ミセル製剤の脳腫瘍治療への応用の可能性について、マウス脳腫瘍モデルを用い、薬剤集積と対抗腫瘍効果の評価を行うことを本研究の主目的とした。さらに放出調節型ミセルとして、pHの変化に反応して解離しコアの薬剤を放出する高分子ミセルを設計し合成した。本ミセルをアドリアマイシンに応用した薬剤は毒性が著しく軽減していることが、複数のマウスモデルで確認された。Dach platinミセルに関しては、毒性軽減の解決方法として、内核と薬剤の間の化学結合を変化させることによる、腫瘍細胞内の物理的環境(低pH、低酸素)などに反応して解離するミセルを設計を引き続き検討した。脳内腫瘍細胞における抗腫瘍効果を増強させるような血管透過性修飾薬剤の影響についても検討したが、当モデルにおいては効果増強は明らかではなかった。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2006 - 2007

【配分額】4,010千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 510千円)

【研究分野】医用生体工学・生体材料学

【研究領域課題番号】17200031 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ドラッグデリバリー / 高分子ミセル / がん化学療法 / 制ガン剤 / 環境応答性 / がん標的治療 / ナノテクノロジー / がん / 化学療法 / 制がん剤 / ブロック共重合体 / DDS / pH応答性 / ポリエチレングリコール / 抗がん剤 / 細胞内環境応答性 / アドリアマイシン / 放出制御

【研究成果の概要】

ガン化学療法において、安定に保持した薬物を固形ガンへ効率よく送達せしめ、有用な形で放出する薬物送達システム(DDS)の開発が待望されている。これまでに研究代表者らは、ブロック共重合体の自己会合によって形成される高分子ミセル型DDSに関する研究開発を行ってきた。そこで本研究では、血中における安定な薬物保持と標的細胞における効率的な薬物放出を実現するために高分子ミセルを構成するブロック共重合体の内核構成鎖にpH感受性結合(シッフ塩基)を介してアドリアマイシン(ADR)を導入することによって、細胞内低pH環境に応答してADRを放出する環境応答性高分子ミセルを構築した。本研究では、pH応答型ADR内包高分子ミセルが血中で長期滞留し、固形ガンにおいて集積した後に、選択的にADRを放出することでフリーのADRよりも優れた制ガン活性を示すことを明らかにした。また本研究では、このpH応答型ADR内包高分子ミセルを難治ガンとして知られる膵臓ガンの治療へと展開し、腫瘍血管の透過性を一過的に高めるTGF-β阻害剤との併用によって、 ADR内包ミセルの腫瘍集積性が顕著に高まり、優れた治療効果が得られることを明らかにした。さらに、本研究では、高分子ミセルの表層に標的指向性分子(リガンド)を装着することによって、より低濃度で優れた薬効を得ることに成功した。以上のように、本研究で創製した高分子ミセル型薬剤キャリアは、難治ガンに対して有効であり、薬剤の投与量を低下させることによって副作用の低減とQOLの改善をもたらすことが期待できる。このように、本システムは、ガン標的治療に新しい局面を切り拓くものであり、ガン治療分野に多大な貢献をなすことが確信される。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2005 - 2007

【配分額】47,190千円 (直接経費: 36,300千円、間接経費: 10,890千円)

【研究分野】脳神経外科学

【研究領域課題番号】16591432 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

癌 / 脳神経疾患 / ドラッグ・デリバリー / ナノ材料 / 生体材料 / 悪性脳腫瘍 / 化学療法 / ドラッグ・デリバリー・システム / ナノミセル

【研究成果の概要】

脳腫瘍の化学療法においては、全身毒性を抑えつつ高い腫瘍内濃度を達成することが難関のひとつである。高分子ナノミセル化抗癌剤は実用的なDrug Delivery System(DDS)として注目されている。この高分子ミセル製剤は外側が水和したPEGであり、内側が抗癌剤を保持した疎水性の連鎖の核となっている。血管内に投与された高分子ミセルは腎からも網内系からも排出されずに、不活性型のまま数日間にわたり循環血液中にとどまる。一方、腫瘍部では透過性の亢進した新生腫瘍血管を経て病変部に集積、その後徐々に解離してコアの薬物を放出し効果を現す。アドリアマイシン・ミセルは一部の癌においてすでに国内において臨床試験にまで進んでいる。本研究では、第二世代の白金製剤Oxaliplatinをもとに、より強力な抗腫瘍効果を持つDachplatinミセルを作製し、その効果をマウス腫瘍モデルにおいて検討した。皮下腫瘍モデルにおいて、Dachplatinミセル製剤はOxaliplatinに比し優れた抗腫瘍効果を示す傾向が得られた。また、脳内移植腫瘍モデルにおいて、Dachplatinミセル製剤の投与によりOxaliplatinに比し有意な生存期間の延長が得られた。白金製剤の腫瘍内濃度の推移を測定し抗腫瘍効果との関連を検討し、単体に比し高濃度での腫瘍内集積が得られた。これらの結果から、抗癌剤の高分子ナノミセル化により化学療法製剤の脳腫瘍への応用範囲が各段に広がることが示唆された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2004 - 2005

【配分額】3,500千円 (直接経費: 3,500千円)