【研究領域課題番号】20H00372 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

赤外分光 / 分子認識 / レーザー分光 / 受容体 / ペプチド / アドレナリン受容体 / カテコールアミン神経伝達物質 / 質量分析 / 冷却イオントラップ

【研究成果の概要】

１）アゴニスト等に対する受容体ポケットの分子認識検証
イソプレナリンのみならずβ2-アドレナリン受容体に認識されて動作させる分子（アゴニスト）が受容体ポケットであるSIVSFにどのように結合するのかを明らかにするために，アドレナリンが有するOH基を１個ずつ除いたシネフリン，フェニレフリン分子（アゴニスト）とSIVSFペプチド複合体をエレクトロスプレーで生成し，冷却イオントラップ内で紫外・赤外スペクトルを測定した。
２）種々のアドレナリン受容体に対するボトムアップアプローチの適用
アドレナリン受容体はβ2-受容体に加えてα1-, α2-, β1-などの受容体がある。これらの受容体でも，分子認識を司るポケットに対応する 部分ペプチドが、受容体本体と同様の分子認識を示すのか否か検証した。アドレナリンをリガンドとして固定し，β1-受容体のポ ケットSVVSFやα2B-受容体のポケットSIGSFなどのペプチドを合成し，これらがアドレナリンに対してどのように結合するのかをボトムアップアプローチにより調べ，結合様式がどのように変化するかを明らかにした。
３）非天然受容体ポケットの分子認識能の検証 ２）で測定対象とするペプチドにSIXSF(X=A)のような非天然配列も加えてアドレナリンに対する結合様式の変化を ボトムアップアプローチで明らかにした。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2020-04-01 - 2024-03-31

【配分額】44,720千円 (直接経費: 34,400千円、間接経費: 10,320千円)

【研究分野】機能生物化学

【研究領域課題番号】15K14473 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

細胞増殖因子 / チロシンキナーゼ / 受容体 / サイトカイン / 増殖因子受容体 / シグナル伝達 / 増殖因子 / ペプチド / HGF / MET / 特殊環状ペプチド

【研究成果の概要】

細胞増殖因子受容体をダイマー化する人工リガンド技術は再生医療に応用可能であるとともに、従来にない生物活性をもつ人工リガンドを創成できる可能性が考えられる。本研究は、異なる受容体同士を人為的にダイマー化することで、ヘテロ受容体のシグナル活性化につながるかを検討した。ダイマー形成の評価系としてsplit luciferase系と原子間力顕微鏡による解析系を確立した。一方、MET受容体、RET受容体、IGF受容体についてヘテロダイマー形成を誘導したが、シグナル活性化は認められなかった。増殖因子受容体の新たな組合せを検討し、ヘテロ受容体活性化人工リガンド創成の可能性を検討することが必要と考えられた。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2015-04-01 - 2017-03-31

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】生物生産化学・生物有機化学

【研究領域課題番号】21580125 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

受容体 / ストレス / シグナル伝達 / ペプチド

【研究成果の概要】

受容体型キナーゼRPK1過剰発現植物が高い乾燥耐性および酸化ストレス耐性能を持つことを示した。RPK1は複合的なストレス環境など、自然の複雑な環境条件下での植物の適応反応に機能することが示唆された。さらに、システインリッチリピート(CRR)受容体型キナーゼCRK36が、植物の浸透圧ストレスおよびアブシジン酸応答を負に制御を行う新規因子であることを示した。CRK36は細胞質型キナーゼARCK1と受容体複合体を形成して下流のシグナル伝達を制御し、ストレス下における光合成の制御を行うことを明らかにした。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)

【研究分野】機能生物化学

【研究領域課題番号】19677002 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

マウス / フェロモン / 鋤鼻器官 / 受容体 / ペプチド / フェロモン受容体 / ESP1 / 性行動 / c-Fos

【研究成果の概要】

マウスのオスの涙に分泌されるペプチドESP1が、メスの性行動を誘導するフェロモンであることを明らかにした。哺乳類における初めてのペプチド性の性フェロモンであり、直接接触による個体間コミュケーションが存在することが明らかになった。また、ESP1を認識する鋤鼻受容体を同定し、その神経の投射先と神経回路の可視化に成功した。ESP1はマウスの繁殖行動の制御に使える可能性があるので特許出願をおこなった。哺乳類で「フェロモン分子」から「行動」までの経路を明らかにした初めての研究であり、行動を司る脳神経関連研究領域に大きな学術的波及効果がある。

【研究種目】若手研究(S)

【研究期間】2007 - 2011

【配分額】115,310千円 (直接経費: 88,700千円、間接経費: 26,610千円)

【研究分野】化学系薬学

【研究領域課題番号】62430026 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

分化 / 増殖 / ビタミンA / レチノイド / レチノイン酸 / テレオシジン / フォルボ-ル / 活性ビタミンD_3 / 活性ビタミンD3 / ビタミンA酸 / レセプター / 構造活性相関 / 核内レセプター / 分化誘導物質 / 血球分化 / 芳香族アミド / アフィディコリン / サイトカイニン / ペプチド / cーcmyc

【研究成果の概要】

細胞の増殖と分化という最も生命にとって基本的な現象を調節する低分子の有機化合物の化学的研究を進めた。
最も重点を置き、また進歩があった成果は、レチノイドに代表される細胞分化調節分子の構造活性相関の研究である。ビタミンAの誘導体であるレチノイン酸に代表されるレチノイドの構造を大きく変化させ、構造的にヴァライエティに富む、そして、物性にも特徴のある化合物を合成した。そしてそれらの立体構造をnmrおよびX線結晶解析によって明らかにした。新しいタイプの化合物としては、構造活性相関の研究に基づいて、トリメチルケイ素やトリメチルゲルマニウム基をもつ化合物を合成し作用を評価した。
細胞分化においてフォルボ-ルエステルは強力であり、また、それとは構造の異なるテレオシジンも強力かつ特異的である。これらの構造的対応関係を各種合成化合物の活性と計算機を用いるレセプタ-マッピングによって明らかにした。この結果から新しい発ガンプロモ-タ-やその阻害剤が合成可能である。
この研究はさらにフォルボ-ルエステルのレセプタ-探索へと進行した。ヒト細胞(HeIa および HL-60)にフォルボ-ル特異的結合タンパクの存在をみとめた。このタンパクは細胞質に存在し、フォルボ-ルが存在すると核へ移行する。またテレオシジンはフォルボ-ルの結合と競合する。さらに、非TPA型発ガンプロモ-タ-といわれていたタプシガルギンも競合的であり、このタンパクこそ、発ガンプロモ-ションに関与するレセプタ-タンパクであると考えられる。
ビタミンD活性体の合成研究、核酸の認識物質、酵素類似機能物質の研究成果をえた。植物の細胞分裂誘起物質のレセプタ-探索のためのプロ-ブを合成した。

【研究種目】一般研究(A)

【研究期間】1987 - 1989

【配分額】30,700千円 (直接経費: 30,700千円)