【研究領域課題番号】18K07388 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

タウ / 伝播 / glymphatic system / aquaporin-4 / 神経科学 / アルツハイマー病

【研究成果の概要】

アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患では、細胞外に存在するタウが「細胞間伝播」を生じ病態を拡大することから、その脳内動態の解明は重要と考えられる。これまで細胞外のタウがどのように脳外へ除去されているのかは不明であったが、本研究では脳間質液中に存在するタウが、脳脊髄液に移行すると、深頚部リンパ節を経由して脳外へ排出されていること、またこの過程にAQP4が関与することを見出した。AQP4を欠損するタウトランスジェニックマウスでは、リン酸化タウの異常蓄積だけでなく、神経変性が著明に増悪し、細胞外タウのクリアランスがタウ蓄積、神経変性に重要な役割を果たしていることが明らかになった。

【研究の社会的意義】

細胞外のタウがタウ病態進展に関与していることが示唆されている一方で、その脳内動態に関しては不明な点が多い。本研究は細胞外に存在するタウがglymphatic systemにより脳間質液から脳脊髄液へ、次いで深頚部リンパ節を経由して脳外へ排出されていることを明らかにした。Aquaporin-4を欠損することでgymphatic systemが阻害されたマウスにおいては、リン酸化タウ蓄積と神経変性が著明に増悪したという本研究結果は、細胞外タウのクリアランスと、タウ病態の密接な相互作用を示唆するもので、細胞外液に存在するタウを標的とした、神経変性疾患治療の妥当性を支持する所見と考えられる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究分野】ブレインサイエンスおよびその関連分野

【研究領域課題番号】17K19637 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

アルツハイマー病 / 脳アミロイド血管症 / アクアポリン４ / 動物モデル / アミロイドβ / 脳リンパ排泄機構 / 脳神経疾患 / 神経科学 / 遺伝子 / 認知症 / 老化

【研究成果の概要】

アルツハイマー病モデルである5xFADをアクアポリン４ノックアウトマウスと交配することによりアルツハイマー病病態におけるアクアポリン４機能の意義について検討を行った。その結果、アルツハイマー病の典型的な病理像である老人斑の蓄積、その周囲のグリオシスに対しては アクアポリン４機能欠損による影響はほとんどなかったが、２０週齢以降アクアポリン４ノックアウトの個体において夜間の活動が徐々に低下するとともにてんかん様の脳波が高頻度で現れ、けいれん発作も見られた。このことから5xFADではアクアポリン４は老人斑の蓄積がある程度進んだ段階で神経毒性のある脳内老廃物の除去に関わると考えられた。

【研究の社会的意義】

アクアポリン４はアルツハイマー病病態において老人斑の周囲にグリアが集積した結果引き起こされる神経炎症に必要であることが予想されるほか、脳内老廃物の除去にも関与する可能性が報告されていた。本研究により、アルツハイマー病モデルマウスのアクアポリン４をノックアウトすることにより、アルツハイマー病病態においてはアクアポリン４は神経炎症には関わらないことが明らかになった一方で、脳内老廃物の除去には深く関わる可能性が強く示唆された。アルツハイマー病とてんかんとの関連も報告されており、アクアポリン４を欠損した5xFADはその治療法開発のためのツールとしても用いることができる。

【研究種目】挑戦的研究(萌芽)

【研究期間】2017-06-30 - 2019-03-31

【配分額】6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)

【研究分野】病態医化学

【研究領域課題番号】17K08668 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

アルツハイマー病 / iPS細胞 / シナプス / プレセニリン / 神経科学

【研究成果の概要】

PS遺伝子のヒト神経細胞での生理的機能を検討するため、CRISPR/Cas9系を用いて、健常人由来ヒト人工多能性幹細胞（iPSC）からPS条件的ノックアウトiPSCを作製した。これらのiPSCを大脳皮質神経細胞へ分化誘導し、Cre発現レンチウイルスを感染させることで、神経細胞でのPS発現を消失させることに成功した。これらのPSノックアウト神経を用いてAβ産生を測定したところ、PS1/PS2の両方ともノックアウトした神経細胞のみAβの低下が認められた。マウスでのAβ産生には主にPS1が重要であることから、ヒト神経細胞ではマウスとは異なるPS/γセクレターゼの性質を持つことが示された。

【研究の社会的意義】

アルツハイマー病（AD）の臨床・病理診断には長らく老人斑や神経原線維変化の責任分子であるAβやタウが用いられており、ADの発症や進展に関与していると広く受け入れられている。しかし、家族性ADで同定されている変異の大部分はPS遺伝子であるにもかかわらず、老人斑や神経原線維変化への寄与がマウスでは顕著ではなかった。本研究成果は、ヒト人工多能性幹細胞を用いることでヒト神経細胞でのPSの生理的機能を探求し、ヒトとマウスでのAβの産生能に対するPSの機能に差があることが分かった。AD発症におけるPS変異の機能的な影響を解明していくことは、画期的なAD治療薬の創出に繋がることが考えられる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)

【研究分野】生物系薬学

【研究領域課題番号】16K18871 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

脳神経疾患 / 神経科学 / アルツハイマー病

【研究成果の概要】

アルツハイマー病（AD）に特徴的な老人斑はamyloid β peptide（Aβ）を主要構成成分とする。孤発性ADではAβクリアランスの低下が報告されていることから、クリアランス機構の解明は重要である。本研究ではクリアランス機構の中でもAβ取り込み過程に着目し、CRISPR/Cas9を用いたゲノムワイドスクリーニングにより新規関連遺伝子を探索した。スクリーニング系を構築し、Aβ取り込みに関わるいくつかの候補遺伝子および候補細胞機能を見出した。また、ADリスク因子がAβ取り込み制御を介してAD病態形成に寄与する可能性を示した。以上の結果からAβクリアランス機構の一端を解明できたと考えられる。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2018-03-31

【配分額】4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)

【研究分野】神経生理学・神経科学一般

【研究領域課題番号】15H06587 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

アルツハイマー病 / シングルセル / 神経変性疾患 / モデルマウス / 神経疾患 / 神経科学

【研究成果の概要】

アルツハイマー病発症初期に病理像が出現する成体マウス脳の嗅内野と海馬における神経細胞を単離する手技を検討する。マウス脳組織スライス片から、実体顕微鏡下で嗅内野第2/3層付近を微小切除し、神経細胞を含む組織片の酵素処理を行った。神経突起を含む分散した神経細胞をマイクロピペットで拾い、単一神経細胞cDNAライブラリーの調製を行った。これらのcDNAライブラリーを用いてRT-PCRを行ったところ、嗅内野の第2/3層特異的なマーカー遺伝子の発現を確認した。

【研究種目】研究活動スタート支援

【研究期間】2015-08-28 - 2017-03-31

【配分額】2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)

【研究分野】生物系薬学

【研究領域課題番号】26893042 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

脳神経疾患 / 神経科学 / アルツハイマー病

【研究成果の概要】

アルツハイマー病（AD）の原因分子であるアミロイドβペプチド（Aβ）の脳内量制御機構の解明は重要である。本研究では、主に神経－グリア細胞間コミュニケーションという観点からEphA4/ephrinシグナルに着目し、新規Aβ量制御機構を明らかにすることを目的に研究を行った。本研究をとおし、EphA4/ephrinシグナルによって、Aβ産生酵素の一つBACEの蛋白量変動を介したAβ産生量調節機構があることを明らかにした。

【研究種目】研究活動スタート支援

【研究期間】2014-08-29 - 2016-03-31

【配分額】2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)

【研究分野】精神神経科学

【研究領域課題番号】19591374 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

神経科学 / 脳・神経 / 老化 / 自動車運転 / 光トポグラフィ / 認知症 / 高次脳機能障害 / 注意 / 認知科学 / driving / Alzheimer's disease / mild cognitive impairment / near infra-red spectroscopy / simulator / risk / frontal lobe / visuospatial function

【研究成果の概要】

本研究では、健常高齢ドライバーと脳損傷ドライバーを対象に、光トポグラフィを用いて客観的に運転安全性の評価を行うことを目的とした。その結果、軽度のアルツハイマー病患者においては、危険場面を疑似運転中に、ブレーキ反応の遅延とともに、前頭葉の活動性低下をみたケースでは、運転リスクが高いと考えられた。また、有効視野計測(UFOV)の手法にgo/no-go課題を加えた独自の課題(VFIT)を用いた検討では、健常高齢ドライバーにおいて、運転頻度とVFITとの成績に相関があることが示された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2007 - 2009

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)