【研究領域課題番号】20H04525 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

抗体医薬 / 脳 / 血液脳関門 / アルツハイマー病 / 薬剤送達システム / スマートベシクル / 高分子

【研究成果の概要】

脳は血管内皮細胞間の結合が極めて強固なために、血管内腔から脳実質部への物質輸送が著しく制限されている(血液脳関門: BBB)。そのために、アルツハイマー病(AD)等の脳神経系(CNS)疾患の治療に十分量の薬剤を、全身投与によって脳実質部に送達し、機能させられない事が大きな課題となっている。すなわち、「BBBを越えて、抗体等の高分子医薬を高効率で脳実質部に送達して機能させる方法論を創出できるか？」という「問い」はまさにCNS疾患の抜本的治療が実現できるかどうかの核心であり、これまでにも世界各国の研究グループによって様々なアプローチが検討されてきたものの、未だ達成されていない挑戦的な研究課題である。この課題を解決するために本研究では、BBBを突破して脳実質部に浸透し、さらには脳内環境に応答して抗体医薬を放出することで機能を発現させるウイルス・サイズの薬剤送達システム(DDS)を、生体適合性に優れた高分子材料の自己組織化に基づいて構築し、CNS疾患の革新的治療法を確立することを目的とする。
当該年度は前年度までに確立した抗体を内水相に搭載したスマートベシクル (IgG@SV)を用いて、① SV表層のグルコースリガンドのGLUT1認識能の評価と② 脳内環境を模倣した還元環境におけるIgG@SVからのIgGの放出について検討を行なった。特に②については、次年度に計画しているin vivo実験の前準備として(ex vivo)、ADマウスの脳を用いてよりin vivoの条件に近いAβが沈着した培養脳切片を作成し、放出されたIgGの標的指向性を評価した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2020-04-01 - 2023-03-31

【配分額】17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円)

【研究領域課題番号】19K22953 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

高分子 / DDS / 脳 / 酵素補充療法 / 薬剤送達システム / 血液脳関門 / 脳神経系疾患

【研究成果の概要】

酵素補充療法(ERT)は、体内に足りない酵素を補充することで症状の改善を計る治療法で、疾患部位まで酵素を送り届け代謝を促すシステムを組み込んだ薬剤送達システム(DDS)は、とりわけ副作用の低い革新的治療法として期待されている。本課題では、生体内で酵素の反応場として最適な機能を具備するDDSに酵素を封入し、BBB通過用のリガンド分子を搭載することで、脳内に酵素の反応場を創出し、脳神経系(CNS)疾患の革新的治療技術開発を目的とした。DDSを形成する高分子合成、酵素を封入したDDSの構築とその基礎物性評価、in vivo試験を通して、構築したDDSが脳内でERTとして機能することを明らかにした。

【研究の社会的意義】

本研究で得られた成果は、有効な治療法が未確立である中枢神経系(CNS)疾患に対して、薬剤送達に基づく分子治療という抜本的解決策を提供するものであり極めて大きな意義を有している。様々な機能分子を中枢系に送達する方法論確立は、CNS疾患に留まらず、脳腫瘍やアミノ酸代謝異常など広範な疾患治療に大きく貢献することが確信される。また高分子/材料設計の観点からは、生体適合性・標的指向性・環境応答性という異なる機能を空間的に制御された形で構造内部に配置する仕掛けを創り込むなど、独創性に秀でた生体材料設計プロセスを当該分野にもたらす意義を有していると確信する。

【研究種目】挑戦的研究(萌芽)

【研究期間】2019-06-28 - 2022-03-31

【配分額】6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)

【研究分野】生体医工学・生体材料学

【研究領域課題番号】17H04742 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

薬剤送達システム / 脳 / 高分子 / 高分子集合体 / 生体材料 / 血液脳関門 / 脳神経系疾患 / 核酸医薬 / 薬物送達システム / 環境応答性高分子 / 多機能型高分子集合体

【研究成果の概要】

アルツハイマー病(AD)に代表される中枢神経系疾患を効果的に治癒するためには、血液脳関門(BBB)と呼ばれる生体内バリアを通過するだけでなく、脳実質部において、標的とする細胞にのみ薬剤を送達することが必要不可欠である。本研究では、生体内での安全性が担保された高分子をビルディングブロックとした核酸医薬を脳の神経細胞に選択的に送達する高分子集合体(PM)を開発した。ADモデルマウスを用いたin vivo実験より標的タンパク質の発現レベルを有意に抑制し、さらに行動試験において空間参照・長期記憶に関する能力を改善することに成功した。

【研究の社会的意義】

本研究で得られた成果は、有効な治療法が未確立である中枢神経系(CNS)疾患に対して、薬剤送達に基づく分子治療という抜本的解決策を提供するものであり極めて大きな意義を有している。様々な機能分子を中枢系に送達する方法論確立は、CNS疾患に留まらず、脳腫瘍やアミノ酸代謝異常など広範な疾患治療に大きく貢献することが確信される。また高分子/材料設計の観点からは、生体適合性・標的指向性・環境応答性という異なる機能を空間的に制御された形で構造内部に配置する仕掛けを創り込むなど、独創性に秀でた生体材料設計プロセスを当該分野にもたらす意義を有していると確信する。

【研究種目】若手研究(A)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】25,480千円 (直接経費: 19,600千円、間接経費: 5,880千円)

【研究分野】環境影響評価(含放射線生物学)

【研究領域課題番号】07808059 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ストレス / 脳 / 血液脳関門 / グルコース / パルス応答

【研究成果の概要】

現代社会はストレス社会と言われているように、ストレスが誘因となる疾患であるストレス症に苦しんでいる人も多く、このため生体のストレス応答に関する研究は今日様々な分野で活発に行われている。本研究ではマクロで工学的な視点からストレス応答にアプローチする第1歩として、パルス応答法の応用により脳へのエネルギー輸送と内部での消費を簡便迅速に測定する手法を開発し、さらにその手法のストレスの客観的評価に対する有効性を明らかにすることを最終目的とした。
1.in vivoパルス応答実験手法の確立
ラットの脳にin vivoで頚動脈からRIトレーサー物質をパルス導入し頚静脈での応答(濃度変化)を測定する実験手法が確立された。トレーサー物質としては、血液脳関門を容易に透過して脳内で部分的に代謝されるグルコース、血液脳関門を透過しないナトリウムイオンなどを用いた。
2.簡易型数理モデルの構築
脳におけるグルコースの移動と代謝を極めて簡便化した簡易型の数理モデルを用いて定量的に記述した。これまでの医学や生理学の分野で蓄積されている知見と比較して妥当なパラメータが簡便・迅速に得られた。
3.脳灌流in vivoパルス応答実験手法の確立
脳灌流in vivoパルス応答実験によって、血液脳関門の能動輸送に関する知見が得られた。さらに、ストレス負荷の影響として、正常ラットと24時間の絶食で原始的な身体的ストレスを負荷した断食ラットを比較したところ、能動輸送に明らかな違いが見られることが明かとなった。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】1995 - 1996

【配分額】2,100千円 (直接経費: 2,100千円)