Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

組織修復 / 組織間相互作用 / キヌレニン / ショウジョウバエ / 代謝 / 受容体

組織再生は、欠損した組織を回復させる医学・生物学における重要な現象の一つである。これまで行われてきた再生研究により様々な分子メカニズムが解明されてきたが、既存の研究は傷害部位における組織自律的な分子メカニズムの解析が中心であった。近年の研究により、組織再生を離れた組織が遠隔的に制御することが明らかになってきた。しかしながら、組織間を媒介する因子やその受容システムの包括的な理解には未だ至っていない。
自身のショウジョウバエ遺伝学と体液メタボローム解析を用いたこれまでの研究によって、幼虫の体液に存在するキヌレン酸(KynA)が組織修復に寄与することが明らかになった。さらにKynAの受容システムの探索から、神経細胞においてG protein-coupled receptor (GPCR)の一種であるタキキニン受容体ホモログTkR86Cが遠隔的組織修復に寄与していることが示唆された。しかしながら、なぜ神経におけるTkR86Cが離れた上皮組織の再生に必要であり、どのように修復に寄与するのか、そしてKynAによる再生制御はどのようになされるのかといった分子メカニズムは未だ不明である。
本研究では、メタボライトと神経を基軸とした遠隔的組織修復制御機構の解明を目指し、ショウジョウバエ幼虫を用いた組織再生の系と代謝遺伝学、細胞生化学による機能解析を行った。当初想定していたKynAとTkR86Cの結合は無いことが判明したが、神経におけるTkR86Cの抑制による体液KynAの応答性の変化、そしてTkR86Cのリガンド発現神経も組織再生に必要であること、これらの神経が直接修復組織に投射していないことが判明した。本研究によって明らかになったGPCRの組織再生への寄与から、神経が神経投射ではない内分泌的体内環境制御によって組織再生能を左右するメカニズムの解明につながることが期待される。

組織再生 / ショウジョウバエ / GPCR / タキキニン / 組織修復 / 再生 / 組織連関 / 代謝 / 組織間相互作用 / トリプトファン代謝 / キヌレニン / 体内環境

本研究では、組織修復に寄与する体内環境受容システムの解明を目的とした。これまでに遠隔的な再生制御が明らかになってきたが、どのように体内環境が受容されるかについての研究は進められていなかった。そこで、ショウジョウバエ翅成虫原基の修復に寄与するGPCRスクリーニングを行なった。結果、哺乳類タキキニン受容体のオーソログであるTkR86Cが再生に寄与することが判明した。神経における高い発現が見られたことから、神経特異的にTkR86Cのノックダウンを行ったところ、修復阻害が遠隔的に誘導された。本研究によって、神経におけるTkR86Cが遠隔的に再生に寄与するという、新たな修復制御システムの発見に繋がった。

既存の組織再生研究は修復組織の変化に着眼したものが多かったが、本研究では傷害を受けていない周辺組織からの遠隔的な制御に着目し、再生を制御する受容システムの探索に取り組んだ。
受容体の最大ファミリーであるGPCRに着目し、ショウジョウバエ翅成虫原基の修復に寄与するGPCRスクリーニングを行なった結果、神経におけるTkR86Cが遠隔的に再生に寄与するという、新たな修復制御システムの発見に繋がった。修復組織から離れたTkR86C神経がどのように修復に寄与するかの分子機構の解明は、新たな修復制御、ひいては新たな治療戦略に影響を与える端緒となることが期待される。

組織修復 / 組織間相互作用 / トリプトファン代謝 / ショウジョウバエ / GPCR / 体内環境 / 代謝

組織再生は、欠損した組織を回復させる医学・生物学における重要な生命現象の一つである。これまで行われてきた再生研究により様々な分子メカニズムが解明されてきたが、既存の研究は傷害部位における組織自律的な分子メカニズムの解析が中心であった。近年の研究により、組織再生を離れた組織が遠隔的に制御するメカニズムが存在することが明らかになってきた。しかしながら、組織間を媒介する因子やその受容システムの包括的な理解には未だ至っていない。
これまでの自身の研究において、ショウジョウバエ翅成虫原基の修復初期における体液組成のメタボローム解析を行い、修復時の体内環境の変動を網羅的に調べた。その結果、必須アミノ酸の一種であるトリプトファンの代謝に変化が見られた。トリプトファンの多くは脂肪体(哺乳類の肝臓や白色脂肪組織に相当する器官)でキヌレニンに代謝されていることから代謝酵素の発現を調べたところ、修復初期に脂肪体で発現が上昇していることが判明した。そこで脂肪組織特異的に代謝酵素を抑制したところ、成虫原基の組織修復が阻害されることを発見した。
本研究では、組織再生を制御する体内環境受容システムの解明を目指し、ショウジョウバエ幼虫を用いた組織再生の系と遺伝学を組み合わせた機能解析を行った。修復組織のorphan GPCRに着目してRNAiスクリーニングを行った結果、そのうちの３つが組織再生に寄与することが判明した。これらのGPCRは、候補リガンドとして期待されていた代謝産物との結合は検出されなかったものの、GPCRが再生に寄与することが新たに確認された。本研究によって明らかになったGPCRの組織再生への寄与から、体内環境によって規定される組織再生能の解明につながることが期待される。

カスパーゼ / 細胞死 / エピジェネティクス / 神経発生 / 代謝 / 頑強性 / 遺伝学 / 細胞運命 / ゆらぎ / ショウジョウバエ / マウス / 環境 / 頑強生

ショウジョウバエの神経発生では、細胞死による神経前駆体細胞（SOP）の選択が、SOPが生まれる最初期からおこっていた。SOP数の制御に関してカスパーゼ活性は非アポトーシス機能として関わっているが、カスパーゼ阻害によるSOP数増加の表現型には、ヒストンメチル化酵素eggless/SETDB1が関わっていた。成虫原基組織再生の安定性には、組織傷害に応答した脂肪体でのメチオニン代謝が関わることが明らかになった。また、哺乳類頭部形成に重要な前脳前端のシグナルセンターではFGF8産生細胞の大まかな入れ替わりに細胞死が関わり、アポトーシスが脳のパターニング制御の安定性に重要であることが示された。