【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】16K19387 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

心不全 / マクロファージ / 慢性炎症 / エピゲノム / 循環器・高血圧 / 発現制御 / 免疫学 / シグナル伝達

【研究成果の概要】

心不全は依然として罹患率と死亡率が高く、病態生理の解明は急務である。我々はこれまでに、マウスの心臓マクロファージが心臓恒常性維持に必須であり、心臓マクロファージ由来のAmphiregulinが心筋細胞保護的作用を持つ事を示した。これら細胞特異的遺伝子発現の転写調節に関して、ATAC-seqで心臓マクロファージのエピゲノム解析を行った。心不全モデルや老化マウスを用いて比較解析し、心臓マクロファージの細胞起源が胎仔肝由来から骨髄由来に変わり、さらに骨髄が老化することで表現型が変化する事が分かった。これらのエピゲノム変化を起こす分子機構の解明と介入が、心不全の新たな治療ターゲットになると考えられた。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2018-03-31

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】腫瘍治療学

【研究領域課題番号】16H04708 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ネオアンチゲン / エピゲノム / がん免疫 / DNAメチル化阻害剤 / HDAC阻害剤 / 胃癌 / 肺癌 / メラノーマ / マウスモデル / DNAメチル基転移酵素(DNMT)阻害剤 / DNMT阻害剤 / 腫瘍免疫 / 遺伝子変異 / がん抗原 / 次世代シーケンサー / エピトープ / 免疫学

【研究成果の概要】

担癌マウスモデルで免疫応答の解析が可能な4つのがん細胞株（YTN2、YTN16、LLC１、B16)をNGS解析しネオアンチゲンを同定した。DNMT阻害剤5-Azacytidine、DecitabineとHDAC阻害剤Vorinostat、Trichostatin A、Panobinostat、Valproic acidによるエピゲノムの制御により、遺伝子発現が1000倍に増加した抗原を認めた。Trichostatin Aにより、発現が認められなかった18個のネオアンチゲン中12個のネオアンチゲンの発現が誘導された。エピゲノムの制御でネオアンチゲンに対する免疫応答を増強する可能性が示唆された。

【研究の社会的意義】

免疫チェックポイント阻害剤による癌治療は、腫瘍の進展の過程で蓄積される腫瘍特異的遺伝子変異抗原(ネオアンチゲン)に対する内因性免疫を活性化している。これからのがん免疫治療は、ネオアンチゲンを標的として、免疫抑制解除を併用する複合的ながん免疫治療が主流になると考えられるが、Exomeシークエンスの情報から同定されたネオアンチゲンは必ずしもがん細胞において発現している訳ではない。そこでDNMT阻害剤やHDAC阻害剤を用いたエピジェネティック治療を併用し、がん細胞におけるネオアンチゲンの発現を回復させ、ネオアンチゲン特異的な免疫応答を誘導し増強させることで革新的ながん免疫治療創出が期待される。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)