【研究分野】産婦人科学

【研究領域課題番号】21592089 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エストロゲン / 受容体 / 卵巣癌 / 子宮内膜癌 / 乳癌 / マイクロアレイ / BRCA1 SIRT1 / 漿液性腺癌 / 明細胞腺癌 / 類内膜腺癌 / SNP / 染色体コピー数 / 癌遺伝子 / エストロゲン受容体 / ホルモン依存性腫瘍 / 癌抑制遺伝子 / BRCA1 / SIRT1 / TFII-I / エストロゲン受容体α / エストロゲン受容体β / DBC1

【研究成果の概要】

乳癌関連遺伝子DBC1はERβと核内で複合体を形成し、ERβの転写活性化能を阻害することが示された。乳腺や卵巣などのERβ含有組織において、DBC1はERβの転写活性に抑制的に作用することにより造腫瘍作用を発揮すると考えられる。またDBC1は、癌抑制遺伝子BRCA1のC末端のBRCTと結合しその転写活性化能を抑制し、BRCA1依存性の生存促進因子SIRT1の発現を抑制するという別経路による造腫瘍性機能も示した。一方、多能性転写因子TFII-IはBRCTと結合しその転写活性化能を促進し、SIRT1の発現を促進するという抗腫瘍性機能を示した。DBC1の造腫瘍性機能とTFII-Iの抗腫瘍性機能のさらなる検討は乳癌発症メカニズムの解明に寄与すると期待される。次に、SNPタイピングアレイと発現マイクロアレイを用いた解析において、上皮性卵巣癌は各組織型により、特に明細胞腺癌と漿液性腺癌の間で染色体コピー数異常と遺伝子発現プロファイルが大きく異なった。これは、各組織型特有の治療戦略を検討していく上で有用であると考えられる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】13557062 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エストロゲン受容体 / 血管平滑筋細胞 / アデノウィルスベクター / DNAチップ / 動脈硬化 / エストロゲン / ラロキシフェン / ERα / ERβ / マイクロアレイ / 卵巣摘除 / トランジェニックラット / 骨量

【研究成果の概要】

本研究は、エストロゲン受容体(ER)サブタイプの観点を中心に、エストロゲンならびに選択的エストロゲン受容体調整薬(SERM)の抗動脈硬化作用を解明し、動脈硬化の新しい治療法開発へ応用することである。この3年間で以下の8つの成果をあげた。(1)低用量エストロゲンでもラット頚動脈バルン傷害による新生内膜肥厚は抑制され、その効果はアンジオテンシンIIタイプI受容体拮抗薬であるカンデサルタンとほぼ同等であった。(2)エストロゲンによる血管平滑筋細胞の増殖抑制効果は主としてERβを介すること、その際、サイクリンAの発現が低下が機序の一つであることを明らかにした。(3)エストロゲンは心筋線維芽細胞の増殖を抑制し、これはERα、βのどちらの受容体を介しても同等の効果を有することを明らかにした。(4)マイクロアレイ解析によって、エストロゲン補充によって大動脈中膜に高発現する4つの遺伝子(caveolin-1,2種類のLIM蛋白(enigma, SmLIM)、Id3a)を明らかにした。(5)過酸化水素刺激によっておこる血管内皮細胞のアポトーシスに対して、エストロゲン、ラロキシフェンはいずれも抑制効果を示すことを明らかにした。(6)エストロゲンにはERβを介した中枢での摂食抑制作用、抗肥満作用があることを証明した。(7)ERα、β両方の経路を阻害するドミナントネガティブ効果を有する変異ERを過剰発現するラットを作成し、骨代謝、血管新生内膜形成に対するERの病態生理学的意義を明らかにした。(8)閉経後女性に対する通常の半量のホルモン補充療法は血流依存性血管拡張反応を改善し、頸動脈中膜内膜厚を抑制した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2001 - 2003

【配分額】9,800千円 (直接経費: 9,800千円)