細胞増殖と分化の特異的調節分子の化学研究
【研究分野】化学系薬学
【研究キーワード】
分化 / 増殖 / ビタミンA / レチノイド / レチノイン酸 / テレオシジン / フォルボ-ル / 活性ビタミンD_3 / 活性ビタミンD3 / ビタミンA酸 / レセプター / 構造活性相関 / 核内レセプター / 分化誘導物質 / 血球分化 / 芳香族アミド / アフィディコリン / サイトカイニン / ペプチド / cーcmyc
【研究成果の概要】
細胞の増殖と分化という最も生命にとって基本的な現象を調節する低分子の有機化合物の化学的研究を進めた。
最も重点を置き、また進歩があった成果は、レチノイドに代表される細胞分化調節分子の構造活性相関の研究である。ビタミンAの誘導体であるレチノイン酸に代表されるレチノイドの構造を大きく変化させ、構造的にヴァライエティに富む、そして、物性にも特徴のある化合物を合成した。そしてそれらの立体構造をnmrおよびX線結晶解析によって明らかにした。新しいタイプの化合物としては、構造活性相関の研究に基づいて、トリメチルケイ素やトリメチルゲルマニウム基をもつ化合物を合成し作用を評価した。
細胞分化においてフォルボ-ルエステルは強力であり、また、それとは構造の異なるテレオシジンも強力かつ特異的である。これらの構造的対応関係を各種合成化合物の活性と計算機を用いるレセプタ-マッピングによって明らかにした。この結果から新しい発ガンプロモ-タ-やその阻害剤が合成可能である。
この研究はさらにフォルボ-ルエステルのレセプタ-探索へと進行した。ヒト細胞(HeIa および HL-60)にフォルボ-ル特異的結合タンパクの存在をみとめた。このタンパクは細胞質に存在し、フォルボ-ルが存在すると核へ移行する。またテレオシジンはフォルボ-ルの結合と競合する。さらに、非TPA型発ガンプロモ-タ-といわれていたタプシガルギンも競合的であり、このタンパクこそ、発ガンプロモ-ションに関与するレセプタ-タンパクであると考えられる。
ビタミンD活性体の合成研究、核酸の認識物質、酵素類似機能物質の研究成果をえた。植物の細胞分裂誘起物質のレセプタ-探索のためのプロ-ブを合成した。
【研究代表者】