【研究領域課題番号】18H02552 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ペプチド / ヘリックス構造 / ストランド構造 / MDM2-p53 / MDMX-p53 / タンパク質-タンパク質相互作用 / リゾリン脂質 / リゾリン脂質」 / アミノ酸 / プロリン / βーストランド構造 / MDM2-P53 / 脂肪酸 / 動的構造 / 創デザイン / ヘリックス / 不飽和脂肪酸 / 生体内リガンド / 脂質 / アミド / コンフォメーション / βストランド / 脂質メディエーター / 分子シミュレーション

【研究成果の概要】

本研究課題は分子に規則構造を作り出し機能を創製することにある。生体内リガンドをミミックする分子を構築するための「構造化の有機化 学」という基礎サイエンスの確立とメディシナルケミストリーやケミカルバイオロジーへの応用を目的とする「機能創出のサイエンス」の連携である。構造有機化学の基礎研究に加えて実際の生物活性物質の取得によって本研究の仮説を評価した。特に生体内で見られる、構造柔軟性の高い回転しやすい３級アミド結合の シスートランス平衡を動的に固定して堅牢な規則構造を構築し、タンパク質-タンパク質相互作用を制御することが可能であることを示した。

【研究の社会的意義】

天然界に存在しない構造特性（構造的なパラメーター）を有する規則構造を取る有機化学物を創製し、それがなぜ規則性を示すのかの要因を解明することは自然科学としての有機化学の根源的な問いであると同時に、そのような非天然な規則構造が、天然界に存在する（具体的には生体内に存在する）規則構造をもつ物質と相補的な相互作用をするかの問いに答えことは、メディシナルケミストリーやケミカルバイオロジー研究において、新たなタンパク質の機能を変更する化学物質の発見につながり、さらには医薬品の構造の多様性につながる。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2018-04-01 - 2022-03-31

【配分額】17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)

【研究分野】化学系薬学

【研究領域課題番号】16K08157 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

非天然アミノ酸 / 二環性βープロリン / タンパク質ータンパク質相互作用 / 構造解析 / 分子動力学計算 / ペプチド / 二環性βプロリン / 二環性アミン / コンホメーション / アミノ酸 / β－アミノ酸 / 人工アミノ酸 / アミド平衡 / NMR / ヘテロペプチド / α/β－ヘテロペプチド / 二環性アミノ酸 / タンパク質－タンパク質相互作用 / 規則構造

【研究成果の概要】

コンホメーションを制限した二環性β－アミノ酸Ah2c誘導体を様々な天然のαアミノ酸に連結させ、近傍のαアミノ酸に対する構造効果を調べた。Ah2cのＮ末側に結合したαーアミノ酸は対応するαーアミノ酸ジペプチドに比べて取りうるコンホメーションが制限され、伸張型のβー構造を取りやすくなることを明らかにした。αーアラニンとAh2c誘導体を交互に連結させたα/βーハイブリッドペプチドを8残基ペプチドの長さまで合成し構造解析を行った結果、ハイブリッドペプチドはαーアラニン部分において局所的な構造変化があるにもかかわらず、全体として特徴的な伸張型のカーブ型構造を取ることを明らかにした。

【研究の社会的意義】

近年、創薬分野では抗体医薬や環状ペプチドが注目されている。これらはタンパク質の精密な分子認識を利用することで高い活性を持ちうるが、合成法や細胞膜透過性などに 改善の余地がある。非天然アミノ酸を組み込んだ人工の短いペプチドやペプチド類縁体は、活性に重要な天然ペプチドの構造を保持しつつ、コンホメーションを安定化し物性の改善に役立つことが期待される。本研究成果より堅牢な骨格を持つ二環性アミノ酸を非天然アミノ酸として用いる際の基礎的な構造情報を得ることができ、将来ペプチドやミニサイズ化したタンパク質のデザインに応用可能であると考えられる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)