水酸化オミクス解析を駆使した低酸素応答による代謝制御機構の全貌解明
【研究分野】ゲノム生物学
【研究キーワード】
低酸素 / 水酸化 / プロリン / HIF / PHD / HIF-PH / 阻害薬 / 代謝 / 低酸素応答 / プロリン水酸化酵素 / 代謝生化学 / プロテオミクス / メタボロミクス
【研究成果の概要】
我々の身体の細胞内には酸素添加酵素 (oxygenase)が多数存在する。それぞれ酸素に対するKm値にこそ差はあるものの、酸素濃度が低下するとこれら酸素添加酵素の活性は低下する。そのなかでも低酸素による活性の低下が良く研究されている水酸化酵素に着目し、細胞内の水酸化状態を定量することにより低酸素応答そのものを定量・評価・把握する、すなわち「ヒドロキシオームの解析」を本研究の目標とした。質量分析器を駆使したメタボローム・プロテオーム・リピドーム解析により、細胞内の低酸素応答そのものの客観的定量・定性を可能とする「低酸素マーカー」分子を同定することが出来た。
【研究の社会的意義】
申請者らの細胞内の水酸化反応に現れるような低酸素応答に関する基礎研究の成果が、ついにヒトの病気の治療へと応用され、代表的な低酸素センサーであるプロリン水酸化酵素PHDの阻害薬(HIF-PH阻害薬)が腎性貧血の治療薬として2019年に承認された。
これにより、従来のエリスロポエチン製剤不応性の腎性貧血患者の貧血に伴う心血管合併症などのリスクの軽減だけでなく、腎性貧血の早期治療による腎保護及び透析導入回避などが期待されるようになった。このように、本研究で示すように低酸素に対する応答反応の一環としての細胞内の水酸化反応の全貌を掌握することの科学的面白さや医学的な重要性が広く認められることとなった。
【研究代表者】
【研究分担者】 |
| 菱木 貴子 | 慶應義塾大学 | 医学部(信濃町) | 講師 | (Kakenデータベース) |
| 久保 亜紀子 | 慶應義塾大学 | 医学部(信濃町) | 助教 | (Kakenデータベース) |
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【研究種目】基盤研究(B)
【研究期間】2016-04-01 - 2021-03-31
【配分額】16,250千円 (直接経費: 12,500千円、間接経費: 3,750千円)