【研究分野】化学系薬学

【研究領域課題番号】17K15421 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

有機化学 / 構造活性相関 / 固相合成 / ペプチド / ケミカルバイオロジー / 生物機能分子 / 天然物 / 全合成 / コンビナトリアル化学 / ライブラリー / スクリーニング / 合成化学 / コンビナトリアルケミストリー

【研究成果の概要】

中・大型複雑構造ペプチド天然物と、その類縁体が構成する化学空間を対象として機能解析研究を実施した。
WAP-8294A2については、新たに確立した固相全合成を基盤とした機能解析により、本分子がメナキノン依存的膜破壊活性を示すことを明らかにした。また、蛍光標識ポリセオナミドBの合成と、これに基づく作用解析の結果、本分子が細胞膜電位変化を引き起こすことに加え、リソソーム-細胞質間のpH勾配を解消する複合的な作用を持つことを強く示唆する結果を得た。さらに、ヤクアミドBの末端構造改変類縁体群の合成とこれらを用いた解析により、本分子がFoF1-ATP合成酵素に結合することを見出した。

【研究の社会的意義】

本研究では、顕著な抗菌活性、抗がん活性などの極めて重要な生物活性を示す中・大型複雑構造ペプチド天然物に該当する複数の化合物および類縁体の合成的供給法を確立した。ここで見出された方法論は、他の中・大型複雑構造ペプチドの合成にも直接的に応用可能であり、これら化合物群の持つ機能解析ならびに類縁体合成へ資することが期待される。また、これら化合物の持つ分子機能ならびに特異な作用機構を明らかにしたことで、中・大型複雑構造ペプチドの構成する化学空間の潜在的有用性を示した。以上より、本成果は将来的に有用な新規医薬品シーズの発見へも寄与しうる、薬学、有機化学を含む広範な領域に対して意義を有するものである。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2017-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)

【研究分野】ケミカルバイオロジー

【研究領域課題番号】26350975 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

NF-kappa B / 分子デザイン / 天然物 / がん / 転移 / 炎症 / DHMEQ / desmal / 阻害剤 / スクリーニング / 分子標的 / SEMBL / 放線菌 / (-)-DHMEQ / Exo-ene EQ

【研究成果の概要】

転移の抑制剤は副作用の少ない抗がん剤として期待される。私たちの発見したNF-kappa B阻害剤DHMEQは動物実験で多くの疾患モデルを抑制するが、不安定性の問題点がある。今回、より安定で、新規骨格のDHMEQ誘導体SEMBLをデザイン・合成した。SEMBLは卵巣がん細胞の遊走・浸潤をDHMEQよりより強く抑制した。（2017論文発表）。植物の葉から得られる新規フラボノイドdesmalもNF-kappa Bを阻害し、卵巣がん細胞の遊走・浸潤を阻害することを見出した（2016論文発表）。これらの化合物は転移の機構解析や新しい抗がん剤のシードとして有用と考えられる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)

【研究分野】生物分子科学

【研究領域課題番号】23404007 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

薬学 / 生理活性 / 植物 / 有機化学 / シグナル伝達 / 資源調査 / 天然物 / スクリーニング

【研究成果の概要】

平成23年から26年にかけて研究代表者は毎年バングラデシュを訪問し，熱帯植物を中心にバングラデシュ天然薬用資源の調査を行った．その結果，現地特有の植物種や現地で栽培された薬用植物を中心に100種以上の植物種を収集した．得られた植物エキスに対して種々のシグナル経路（ウィント, ヘッジホッグ，トレイルシグナル等）に対するスクリーニング試験を行い，活性を示した植物エキスについて活性成分の分離精製を行い，数多くの生物活性天然物を単離し，それらの作用メカニズムに関する研究を行った．

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2011-04-01 - 2015-03-31

【配分額】17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)

【研究分野】生物分子科学

【研究領域課題番号】22310133 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

天然物化学 / 薬学 / 有機化学 / シグナル伝達 / 生理活性 / 植物 / 天然物 / スクリーニング

【研究成果の概要】

本研究では,主に癌に関連するウィント(Wnt),ヘッジホッグ(Hh),トレイル(TRAIL)シグナルを対象として当研究室保有の天然物および天然物基盤化合物ライブラリーを用いたスクリーニングを行った.その結果各々の標的シグナルに対して興味深い作用を示す活性化合物を数多く見出した.さらに得られた活性化合物に関して,細胞への作用,シグナル伝達経路への影響とその作用分子機構の解析等,一連の包括的研究を行った.

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2010 - 2012

【配分額】19,890千円 (直接経費: 15,300千円、間接経費: 4,590千円)

【研究分野】生物分子科学

【研究領域課題番号】20404004 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

天然物化学 / 資源調査 / スクリーニング / 熱帯植物 / 天然物 / 薬学 / バングラデシュ / ライブラリー構築 / アッセイ / 創薬資源

【研究成果の概要】

平成20年から23年にかけて研究代表者は毎年バングラデシュを訪問し,熱帯植物を中心にバングラデシュ天然薬用資源の調査を行った.その結果,現地特有の植物種や現地で栽培された薬用植物を中心に約200種以上の植物種を収集した.得られた植物エキスに対して種々のシグナル伝達経路(ウィント,ヘッジホッグ,トレイルシグナル等)に対するスクリーニング試験を行い,選別された植物エキスより数多くの新規生物活性天然物を単離した.

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2008 - 2010

【配分額】12,610千円 (直接経費: 9,700千円、間接経費: 2,910千円)

【研究分野】生物分子科学

【研究領域課題番号】19310136 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

天然物有機化学 / 天然物 / 低分子化合物 / 創薬 / スクリーニング / シグナル伝達 / アッセイ / 癌 / 植物 / 小分子 / 合成ライブラリー

【研究成果の概要】

本研究では,主に癌に関連するシグナル伝達経路を標的として天然物を基盤とした低分子化合物の探索研究を行った.主に癌に関連するWntシグナル,ヘッジホッグ(Hh)シグナル,およびTRAILシグナルの3種シグナル伝達経路を標的とし各々に対して当研究室内において構築した生物活性試験システム(主に細胞アッセイ系)を用いてスクリーニングを行った.その結果,主に南アジア産植物成分等から,各々のシグナル伝達経路に活性を示す天然物を数多く単離した.

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2007 - 2009

【配分額】18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円)