【研究分野】腫瘍生物学

【研究領域課題番号】16H04695 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

肝臓がん / がん幹細胞 / がんの増殖・浸潤・転移 / MT1-MMP / HIF-1 / Mint3 / EpCAM / CD90 / 肝細胞がん / ラミニン / がん微小環境 / EphA2 / HIF / Invasion / 膜型マトリックスメタロプロテアーゼ / 浸潤転移 / 肝臓 / がん / 浸潤・転移 / 悪性化

【研究成果の概要】

がんは多様な性質を持つがん細胞から構成されており、治療への感受性も細胞ごとに異なる。がんにはがん幹細胞が存在するとされており、そこから実際のがん細胞が生じる。従って、がんの理解にはがん幹細胞を理解することが不可欠である。
ヒト肝臓がんではEpCAM陽性とCD90陽性の異なるタイプのがん幹細胞が知られており、両タイプの相違は造腫瘍性や浸潤・転移などの病態に反映される。本研究ではがんの悪性形質を制御する膜型マトリックスメタロプロテアーゼ（MT1-MMP）と本分子により駆動される分子経路の要となる分子の発現と機能を二つのタイプのがん幹細胞で発現していることを確認した。

【研究の社会的意義】

肝臓がん幹細胞としてEpCAM陽性タイプの細胞とCD９０陽性タイプの存在が知られており、これら細胞の特徴は肝がんの臨床像に反映される。悪性化を促進する膜型プロテアーゼ（MT1-MMP）とそれによって駆動される分子経路をそれぞれのタイプの幹細胞での発現と働きを明らかにした。その結果、新しい腫瘍マーカーや治療法の開発につながる知見が得られた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円)

【研究分野】消化器外科学

【研究領域課題番号】16K10570 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

MRI造影剤 / 蛍光色素 / drug delivery system / polymer / Drug delivery system / 高分子ミセル / Gd-DTPA / 肝細胞癌 / 癌 / ドラッグデリバリー

【研究成果の概要】

Gd-DOTA/IR-820 polymerをMRI陽性造影剤のGd-DOTAと蛍光色素IR-820を結合させて作製し、特性を評価した。直径約30nmで生体内で安定しており、Gd-DOTAより約8倍のT1短縮効果を有していた。ラット肝細胞癌(N1S1)モデルを作成し、尾静脈に留置したカテーテルより同polymerを投与しMRIにより腫瘍への集積を経時的に測定するとともに、各臓器への蛍光色素の集積をPhotodynamic Eye(浜松ホトニクス社製)にて確認した。Gd-DOTA/IR-820 polymerはラット肝細胞癌モデルでは同濃度のGd-DOTA投与群に比べ有意な腫瘍造影効果を有した。

【研究の社会的意義】

腫瘍組織では新生血管の透過性亢進と不十分なリンパ系ドレナージのためにナノサイズの高分子薬物が集積しやすくなっている（Enhance Permeability and Retention：EPR効果）。この性質を用いた高分子ドラッグによるDrug Delivery System(DDS)が期待されているが、体内での薬物分布が不明であり副作用の懸念も大きい。今回の研究は、癌に対する安全で効果的な診断薬開発を目的とし、MRI造影剤と蛍光色素を含有した高分子ポリマーを独自に開発しvisible-DDSを可能とした。本技術を応用することで、今後さらに診断能力の高く無害な薬剤の開発につながると思われる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)

【研究分野】人体病理学

【研究領域課題番号】26293081 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

病理学 / 肝細胞癌 / シグナル伝達 / サブクラス / ERK / 癌

【研究成果の概要】

シグナル伝達系・表現型などの特徴を免疫組織学的に解析し、悪性度も反映する肝細胞癌の新たなサブクラス分類を確立した。幹細胞・胆管上皮マーカーを発現する症例群では治療標的の候補であるMAPK経路の活性化やグリピカン3の高発現と関連することが、WNTシグナル経路が活性化した症例群はMRI画像診断により検出可能であることが示された。今後、これらの臨床応用が期待される。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】15,990千円 (直接経費: 12,300千円、間接経費: 3,690千円)

【研究分野】応用ゲノム科学

【研究領域課題番号】20221009 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ゲノム / エピゲノム / がん / 転写制御 / クロマチン / DNAメチル化 / 肝細胞癌 / 膵臓がん / 胃癌 / 機能ゲノミクス / クロマチン免疫沈降 / エビゲノム

【研究成果の概要】

網羅的なゲノム・エピゲノム解析技術を確立するともに、癌細胞における転写制御の異常に関する統合的解析を行った。増殖、分化に関わる転写因子の標的分子の同定に加えて、ヒストン修飾、DNAメチル化、クロマチンアクセスなどエピゲノム修飾が分化や細胞老化プロセス,ウイルス感染においてダイナミックに変動することが明らかとなった。一方、肝細胞癌、膵癌をはじめとするがん細胞ゲノムに生じた体細胞変異を同定した。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2008 - 2012

【配分額】209,820千円 (直接経費: 161,400千円、間接経費: 48,420千円)

【研究分野】消化器内科学

【研究領域課題番号】20390204 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ウイルス肝炎 / 癌 / 肝線維化 / 脂質代謝 / インスリン抵抗性 / C型肝炎 / 脂質代謝異常 / 酸化ストレス / 脂肪酸 / ミトコンドリア / C型肝炎ウイルス / 肝細胞癌

【研究成果の概要】

肝炎患者とマウスモデルを対象として、C型肝炎において脂質代謝異常やインスリン抵抗性が高率に発生することを明らかにし、その機序を解明してきた。C型肝炎ウイルス(HCV)は転写因子SREBP-1c発現、シグナル・タンパク質のリン酸化、脂質代謝酵素発現、アポリポタンパク分泌、等の制御を修飾して代謝異常を引き起こすこと、また、活性酸素産生と宿主抗酸化系に影響を与えC型肝炎最大の特徴である酸化ストレスの過剰産生をもたらし、肝疾患を進行させることが明らかになった。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2008 - 2010

【配分額】18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円)