Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

ASK1 / ASKファミリー / 酸化ストレス / 浸透圧ストレス / 小胞体ストレス / ミトコンドリアストレス / シグナル伝達 / ストレス

本研究では、（１）ASKファミリー複合体による酸化ストレス応答機構の解明、（２）ASK3による浸透圧ストレス依存的両方向性細胞応答機構の解明、（３）SOD1/Derlin-1結合による小胞体ストレスならびに亜鉛ホメオスタシス機構の解明、（４）PGAM5切断制御を介したミトコンドリアストレス応答機構の解明。という研究代表者が独自に見出したストレス応答機構について分子レベルから個体レベルまでの解析を行い、ストレス応答の新たな分子基盤の解明と、創薬応用への基盤作りを行った。

ASK1 / MAPキナーゼ / アポトーシス / ストレス / カルシウム / 自然免疫 / ASKファミリー / ASK2

本研究計画は、ASKファミリーキナーゼ系を介したストレス応答の分子機構の解明を軸として「量の差を質の違いへ」という細胞内情報処理システムの作動機序を明らかするために、物理化学的ストレスによるASKファミリー活性化機構の詳細の解明を中心に研究を行なった。具体的には、1)酸化ストレスならびに小胞体ストレスによるASK1活性化機構の詳細の解明、2)ASK1活性化の量的、時間的モニター法の開発と活性化ストイキオメトリーの測定、3)ASK1阻害低分子ならびに活性化低分子の探索、4)ASKファミリー分子群の活性制御機構の解明、5)ASKファミリー分子群のノックアウトマウスの樹立、6)ASK1の欠失が遺伝子発現ならびにタンパク修飾に与える影響の解析とその細胞運命変化への意味付け等に挑戦し、ASKファミリーの下流で働く分子群の活性化持続時間の違いが様々な細胞応答における質の違いを産み出す機構として働いていることを突き止めた。以上、本研究成果として得られたこれらの学術的成果は、ASKファミリーを介したストレス応答におけるシグナル伝達機構の解明に基づく薬剤開発が、革新的神経変性疾患治療薬ならびに抗炎症薬の開発に繋がる可能性を示唆している。

ASK1 / ASK2 / MAPキナーゼ / アポトーシス / ストレス

本研究計画は、細胞死に共通する分子メカニズムを標的とすることが、口腔組織変性疾患に広く共通する細胞死抑制法の開発、ひいては口腔組織変性疾患治療法ならびに予防法の開発に繋がるとの構想のもと、多種多様な細胞死のシグナル伝達機構として働くことが明らかになりつつあるASK1-MAPキナーゼ系の分子制御機構に着目し、アポトーシス制御法の分子基盤の提供ならびに革新的口腔組織変性疾患治療法の開発・実用化を目指して研究を遂行した。アポトーシスのシグナル伝達におけるASK1-MAPキナーゼ系の機能を中心に解析を行い、以下に列挙する知見を得た。1)ASK1ノックアウトマウスの解析から、ASK1-MAPキナーゼ系がTNFならびに酸化ストレスによって誘導されるJNKとp38の持続的活性化に特異的に必要であること、またTNFならびに酸化ストレスによって誘導されるアポトーシスに必須の分子であることが明らかになった。2)ASK1活性化機構として、新たにASK1同士の強いオリゴマー形成に伴う活性化ループの自己リン酸化の重要性が明らかになった。3)ASK1はその活性化の程度に応じてアポトーシスのみならずケラチノサイトの分化を誘導しうることが明らかになった。さらに、p38MAPキナーゼ阻害剤を用いた実験等から、ASK1による細胞分化誘導は主にp38MAPキナーゼが活性化されることによるものであることが示唆された。4)少なくとも2種類のphosphatase、PP5ならびにCDC25Aがそれぞれ異なるメカニズムによるASK1の抑制性制御機構として機能することが明らかになった。5)ASK1が仲介する新たなシグナル伝達機構として、小胞体ストレスによるアポトーシスが判明した。

ASK1 / ASK2 / MAPキナーゼ / アポトーシス / ストレス / Nef / c-Myc / TAK1

本研究計画は、口腔粘膜上皮におけるストレス感受性MAPキナーゼ分子群の代表的分子としてのASK1ならびにASK2に着目し、特にノックアウトマウスの作製によりその生理的・病態科学的役割のより一層の解明を目的とした。また、アポトーシスのシグナル伝達におけるASK1・MAPキナーゼ系の機能を中心に解析を行い、以下に列挙する知見を得た。1)ASK1ノックアウトマウスの解析から、ASK1・MAPキナーゼ系がTNFならびに酸化ストレスによって誘導されるJNKとp38の持続的活性化に特異的に必要であること、またTNFならびに酸化ストレスによって誘導されるアポトーシスに必須の分子であることが明らかになった。2)ASK1活性化機構として、新たにASK1同士の強いオリゴマー形成に伴う活性化ループの自己リン酸化の重要性が明らかになった。3)ASK1はその活性化の程度に応じてアポトーシスのみならずケラチノサイトの分化を誘導しうることが明らかになった。さらに、p38MAPキナーゼ阻害剤を用いた実験等から、ASK1による細胞分化誘導は主にp38MAPキナーゼが活性化されることによるものであることが示唆された。4)少なくとも2種類のphosphatase、PP5ならびにCDC25Aがそれぞれ異なるメカニズムによるASK1の抑制性制御機構として機能することが明らかになった。5)ASK1が仲介する新たなシグナル伝達機構として、小胞体ストレスによるアポトーシスが判明した。

【研究連携者】
名黒功	東京大学	大学院薬学系研究科	准教授	(Kakenデータベース)
藤澤貴央	東京大学	大学院薬学系研究科	助教	(Kakenデータベース)
関根史織	東京大学	大学院薬学系研究科	助教	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
武田弘資	東京大学	大学院・薬学系研究科	助教授	(Kakenデータベース)
松沢厚	東京大学	大学院・薬学系研究科	助手	(Kakenデータベース)
西頭英起 (西頭秀起)	東京医科歯科大学	大学院・医歯学総合研究科	COE拠点形成特任教員(研究員)	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
大野田秀樹	キッセイ薬品工業(株)	創薬研究部	所長
西頭英起	東京医科歯科大学	大学院・医歯学総合研究科	助手	(Kakenデータベース)
武田弘資	東京医科歯科大学	大学院・医歯学総合研究科	助手	(Kakenデータベース)
松沢厚	キッセイ薬品工業(株)	創薬研究部	研究員

【研究分担者】
武田弘資	東京医科歯科大学	大学院・医歯学総合研究科	助手	(Kakenデータベース)
飛梅圭	日本学術振興会	特別研究員