【研究領域課題番号】18H02815 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

脂肪細胞 / ERK2 / Insulin / 異所性脂肪沈着 / 血管内皮機能 / 脂肪肝 / ミトコンドリア / 一酸化窒素 / メタボリックシンドローム / インスリン抵抗性 / 内皮依存性血管拡張 / 活性酸素種 / 腎機能障害 / 2型糖尿病 / インスリン / 血管内皮障害 / 肥満 / 脂肪分化 / 酸化ストレス / 臓器連関 / 脂質代謝 / ２型糖尿病

【研究成果の概要】

メタボリックシンドローム・2型糖尿病（Mets/DM2）は脂肪細胞機能不全が臓器障害に関与する。そこで脂肪細胞特異的ERK2欠損マウス（AE2KO）に高脂肪・高ショ糖食（HFHSD）負荷した。
AE2KO-HFHSDでは皮下脂肪細胞の大小不同を認め、脂肪細胞分化・機能障害が示唆された。また炎症を伴うインスリン抵抗性を呈し、肝臓、筋肉、血管周囲の異所性脂肪沈着が著明であった。大動脈壁活性酸素産生亢進と血管内皮障害を認めた。脂肪細胞ERK2は皮下脂肪分化を制御し、その障害は異所性脂肪沈着を介して血管障害に働く。DapagliflozinやSERCA Activator の有効性が示唆された。

【研究の社会的意義】

臓器特異的にインスリン受容体やIRS1, IRS2の臓器特異性欠損マウスを用いた研究は報告されているが、もう一つの主要インスリンシグナルであるERK経路の臓器特異性マウスを用いたMets/DM2研究は他に類を見ない。インスリン抵抗性、脂肪肝に加え、血管内皮障害の評価を行なったことにも本研究の特色がある。Mets/DM2において、心血管障害は予後に直結する重要問題であり血管内皮障害はその根幹をなす。また、動物の異所性脂肪沈着モデルを確立し、その臓器障害の特徴、機序を探索した本研究は、今後代謝疾患の循環器合併症に対する診断・治療に新たな考えを提供する。逆に、血管を標的とした糖尿病治療も考案される。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2018-04-01 - 2022-03-31

【配分額】17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)

【研究分野】無機化学

【研究領域課題番号】09894020 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

精密金属錯体 / 分子設計 / シグナル伝達 / 活性酸素 / インスリン / 光感受性色素 / 酸素化酵素 / 一酸化窒素

【研究成果の概要】

本研究者らはこの基盤研究を現在最も活発に研究活動を行っている中堅の教授・助教授で組織し、1)精密金属錯体の合成、2)精密金属錯体の機能評価、3)精密金属錯体の機能解析、の3点に焦点を絞り、重点領域研究への発展を期して企画調査を行った。
具体的方針として、生体機能を発揮する事を目的として配位子の合成および金属錯体の調整を行い、それらを培養細胞、生体組織、酵素系に応用し、その機能を評価する。さらに機能発現の作用機構を解析し、得られた知見を分子設計にフィードバックすることを目的に、研究企画を行った。その結果、この様な多分野にまたがる研究は従来の固定した領域の研究者だけではなし得ないものであり、共同研究により初めて実りあるものとなる事が明らかとなった。テーマとしては遺伝子機能に関する研究、活性酸素・フリーラジカルに関する研究、金属酵素関連疾病に関する研究を取り上げた。
具体的には国際シンポジウムを東京で開催した。本会議は外国からの招待講演者4名、日本人招待講演者3名を含め、約100名のシンポジウム参加者により熱気溢れる討論が行われた。C.Oriving(Univ.British Colombia),M.P.Suh(Seoul National Univ.),Zalewski(Univ.Adelaide),X.-Y.Li(Hong Kong Univ.Sci.Tech.)H.Mihara(Tokyo Inst.Tech.),O.Ogawa(Lederle,Japan),K.Kikuchi(Univ.Tokyo)の口頭発表とポスターによる発表32件。いずれも最先端の研究でこの境界領域が新しい研究分野として芽生えつつあることを感じさせた。さらに第2回目の会合として本年(平成10年)1月20日に東京大学山上会館で研究会議を行い、現在までの研究の進捗状況と今後の活動方針等を討議した。
これらの成果に基づき、さらにこの分野を発展させるべく平成10年度発足の特定研究への申請を行った。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】1997

【配分額】3,000千円 (直接経費: 3,000千円)