【研究分野】泌尿器科学

【研究領域課題番号】16390469 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

NF-κB / 泌尿器系癌 / アポトーシス / 転移 / 悪液質 / 前立腺癌 / 放射線治療 / 細胞周期 / IL-6 / STAT3 / 膀胱癌 / 殺細胞効果

【研究成果の概要】

NF-κBは炎症性サイトカインや抗アポトーシス蛋白の誘導など様々な生体反応に関与している転写因子であり、泌尿器科系悪性腫瘍においても、癌の進展や転移、抗癌剤や放射線治療に対する抵抗性、悪液質などの腫瘍随伴症候群など様々な病態生理に関与していると想定される。dehydroxymethylepoxyquinomicin(DHMEQ)は新規に合成された強力なNF-κB阻害である。NF-κBはホルモン抵抗性前立腺癌や浸潤性膀胱癌において恒常的に活性化されており、DHMEQはNF-κB活性を抑制し、アポトーシスを誘導することを見出している。さらには前立腺癌の放射線抵抗性においてNF-κBの活性化が重要な役割を果たしており、DHMEQで前処置することにより放射線感受性を高めることが示され、その効果はG2/M cell cycle arrestを介するものであった。さらにはサイトカイン産生膀胱癌細胞であるKU-19-19細胞に対してアポトーシスの誘導と血管新生阻害を介して抗腫瘍効果を示すことを見出した。また、MBT-2細胞を用いた肺転移モデルにおいてもDHMEQが肺転移を抑制することが示された。一方、進行性前立腺癌患者ならびにJCA-1担癌マウスにおいて、NF-κB依存性サイトカインであるIL-6の血清濃度が増加しており、IL-6が血清アルブミンやコレステロール値、ヘモグロビン濃度やbody mass indexさらには生存率などと関連していることが示された。担癌マウスにおいてDHMEQは血清IL-6を抑制し、悪液質を改善した。このように、DHMEQによるNF-κB活性の抑制は進行性泌尿器系癌に対する新たな分子標的治療となりうることが示唆された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2004 - 2006

【配分額】13,500千円 (直接経費: 13,500千円)

【研究分野】泌尿器科学

【研究領域課題番号】13470341 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

bcl-2 / NFkappaB / 泌尿器系癌 / STAT3 / 分子標的 / 前立腺癌 / NFκB / アポトーシス / 腎細胞癌 / TRAIL / NF-κB

【研究成果の概要】

腎細胞癌において癌の進行と比例してNFκBの活性化が認められた。腎細胞癌培養細胞においてNFκBの特異的な抑制因子であるIκBαのcDNA(AxIκBαΔN)を導入することにより増殖が抑制された。これら感受性の細胞株ではカスパーゼ活性の増強とアポトーシスの誘導を認めた。NFκBの恒常的活性化が生じている細胞はTRAILに非感受性であり、TRAILの感受性とAxIκBαΔNの感受性とは逆相関した。膀胱癌細胞株やホルモン非依存性前立腺癌細胞株においてNFκBが活性化されており、新規に開発されたNFκB阻害剤であるDHMEQはNFκB活性を抑制するとともにアポトーシスを誘導した。アンドロゲン非依存性前立腺癌細胞においてbcl-2が発現しており、antisense bcl-2 oligodeoxynucleotideはアポトーシスを誘導し、さらにはdiethylstilbestrolの殺細胞効果を増強した。CCAAT/enhancer binding protein(C/EBP)は細胞の分化誘導に関する遺伝子およびサイトカインの発現を制御する転写因子群であるが、局所浸潤を認める腎癌では限局性の腎癌に比べて活性が有意に増強しており、C/EBPβの活性化は腎細胞癌の浸潤性増殖と関連し、新たな治療に結びつく可能性が示唆された。腎細胞癌培養細胞においてIL-6がSTAT3のDNA bindingを増加させ、IL-6による腎細胞癌の増殖刺激においてSTAT3が重要な役割を果たしていることが示された。さらにはJakに特異的な阻害剤であるAG490はIL-6により誘導されるSTAT3の活性化を抑制し、アポトーシスを誘導し、STAT3のsignal pathwayを抑制することが腎細胞癌に対する新たな治療戦略となりうることがしめされた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2001 - 2003

【配分額】14,300千円 (直接経費: 14,300千円)