【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】26670451 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

代謝 / 糖尿病 / ＴＦＧ / インスリン / 糖・脂質代謝 / TFG

【研究成果の概要】

我々は、PTENに結合するタンパクを網羅的に同定する過程でTFGを同定した。培養細胞ではTFGを過剰発現することで、細胞内PIP3の量が増加した。しかし、一方、TFGは近位筋優位遺伝性運動感覚ニューロパチーの原因遺伝子であり、この疾患では高率に糖尿病を合併する。そこで、我々は、TFGの神経および代謝における役割を明らかにするために、臓器特異的なTFG KOマウスの作成を行った。全身的なTFG KOマウスは胎生致死であったが、膵β細胞特異的KOマウスはβ細胞量の減少と、グルコース反応性のインスリン分泌低下を示した。従って、TFGはインスリン分泌に重要な働きをしていることが判明した。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2014-04-01 - 2016-03-31

【配分額】3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】26293219 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

代謝 / 糖尿病 / Pin1 / インスリン / プロリン異性化酵素 / メタボリックシンドローム / 肥満 / シグナル伝達 / 肝細胞 / LUBAC / TFG / メタボシックシンドローム / インスリン抵抗性 / インスリン分泌

【研究成果の概要】

プロリン異性化酵素とは、プロリンとそのN端側のアミノ酸と間のペプチド結合をcis体からtrans体に変化させることで標的タンパクの機能変化を誘導するユニークな酵素である。今回、Pin1はAMPKのγサブユニットに結合し、AMPK活性化抑制から脂肪分解を抑制することが判明した。さらに、Pin1は、転写共役因子PRDM16に結合し分解を促進することで脂肪細胞におけるUCP1発現を抑制することを見出した。以上から、過栄養状態で増加したPin1は多様な標的タンパクと相互作用し、全身レベルでの代謝異常や慢性炎症の発症に寄与する。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】26253059 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

多能性幹細胞 / 分化誘導 / 糖尿病 / 再生医療 / 膵臓 / 代謝 / 増殖 / モノアミン / ドパミン / インスリン / 化合物 / 再生医学 / 膵β細胞 / 膵臓β細胞

【研究成果の概要】

本研究ではヒトiPS細胞から十分な機能を持つ膵臓β細胞を作成するために、分化誘導の促進化合物の同定、作用機序の解明を目指した。また、代謝による分化促進の利用により成熟度の高い膵臓β細胞の作成を目指した。その結果、新規にWnt シグナルがβ細胞の分化に対して促進効果があること、マウスES細胞の系で見られたVMAT2-モノアミンによる分化抑制効果はヒトiPS細胞の分化誘導系にも存在することを見出した。また、成体膵島におけるドパミンD2受容体を介した膵臓内分泌β細胞の量を負に制御する機序が存在し、この機序は、Gタンパク共役受容体であるアデノシン受容体A2Aの抑制にもカップルしていることが分かった。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】41,340千円 (直接経費: 31,800千円、間接経費: 9,540千円)

【研究分野】実験病理学

【研究領域課題番号】20790306 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

老化 / インスリンシグナル / カロリー制限 / 視床下部 / 代謝 / 寿命 / 神経内分泌 / インスリン

【研究成果の概要】

我々は、視床下部特異的遺伝子WD-repeat protein 6 (WDR6)を単離した。WDR6は脱リン酸化を制御するホスファターゼと相同性があり、さらにタンパク質-タンパク質の相互作用に重要なWD-repeatモチーフを持っている。本研究により脳においてWDR6がIRS-4(インスリン受容体基質-4)と物理的に相互作用することを明らかにし、WDR6が脳におけるinsulin/IGF-Iシグナルの制御因子であることが示唆された。今後の研究により、認知症などの発症に関連する神経変性に対する治療薬開発等への応用が期待される。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2008 - 2009

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】18390271 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

インスリン / 糖代謝 / 糖尿病 / グルコーストランスポーター / プロテオミクス / Pin1 / 代謝 / シグナル伝達 / 糖取り込み

【研究成果の概要】

インスリンの作用には、IRS-1/2を介したPI3-kinase/Akt活性化が極めて重要な役割を果たしている。我々は、IRS-1に結合するタンパクを、免疫沈降からの複合体解析をLC/MS/MSのシステムを用いて網羅的に検索し、proryl isomerarse I(Pin1)を同定した。Pin1は、プロリンをtrans構造に変化させることでタンパクの構造変化をもたらし、機能を修飾する蛋白である。
重要なことに、Pin1は高脂肪食負荷に伴って発現量が増加する。また、絶食で低下し、食事の再摂取によって発現が増加する。Pin1は、IRS-1に結合しインスリンによるシグナル伝達を顕著に亢進させることが判明した。Pin1のKOマウスでは、肝臓や筋肉におけるインスリン抵抗性が認められた。また、Pin1をob/obマウスの肝臓に過剰発現させると、低下していたインスリン依存性のPI3-kinase/Akt活性化が回復し、耐糖能を顕著に改善した。これらを総合的に判断すると、Pin1の発現を増加させたり、Pin1と結合する部位であるIRS-1のSer434周囲に結合する分子を探索することで、インスリン感受性を改善する新規糖尿病治療薬開発への可能性が考えられる。また、GLUT4及びGLUT1のC末端に、flag tagとmyc tagを逆に配置したMEFタグを取り付けた蛋白(GLUT4/1-flag-TEV-myc)をコードするcDNAを作成し、これらを発現させた細胞から、高純度のGLUT4/1含有小胞を精製する。得られたGLUT4/1含有小胞より蛋白を抽出し、2次元電気泳動を行い、GLUT4/1含有小胞それぞれについてプロテオームマップを作成した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2006 - 2007

【配分額】17,400千円 (直接経費: 15,600千円、間接経費: 1,800千円)