【研究領域課題番号】21H02693 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

老化 / 寿命 / 代謝 / がん化 / シグナル伝達

【研究成果の概要】

我々は、老化に関与する可能性がある分泌タンパク質としてNTを見出したので、NTが老化・代謝・がん化に与える影響をさらに具体的に明らかにすることを目的として研究を進めた。
本年度までの研究成果から、NTはヒト線維芽細胞IMR90細胞の老化を惹起する機能を有することを示唆する結果が得られている。本年度は、まずNT欠損マウス胎児より調製したMEFを用いた解析を行った。その結果、NT欠損マウス由来のMEFでは継代数の増加に伴う細胞老化が抑制されることを見出した。続いて、NT欠損マウス個体レベルでの解析を試みた。NT欠損マウスは通常飼育下では野生型と比べて体重に変化は無く、雌雄ともにインスリン感受性にも差は認められなかった。そこで、脂肪組織に対して生理的な条件下で老化を引き起こすために高脂肪食負荷を行い、インスリン感受性の変化を検討した。その結果、NT欠損雄マウスでは高脂肪食負荷時において、インスリン感受性が改善しており、そのことは血中Hb1Ac値の低下からも確認された。さらに、脂肪組織における老化シグナルの発現を確認したところ、NTM欠損マウスの脂肪組織ではIL-6などの老化関連遺伝子の発現減少が確認された。
そこで、NTの阻害剤は抗老化・糖尿病の治療薬になりうるという仮説の下、NTに対する中和抗体の作製を試みた。NTリコンビナントタンパク質もしくはNTM強制発現細胞をマウスに免疫したのちに、抗体産生ハイブリドーマを作成し、抗NTモノクローナル抗体を生産するクローンを選択した。得られたモノクローナル抗体をIMR90細胞に作用させたところ、Ras強制発現に伴う老化惹起を緩和する効果を有するクローンが見出された。したがって、我々はNTMに対する中和抗体の取得に成功したと考えられる。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2021-04-01 - 2024-03-31

【配分額】17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)

【研究分野】病態医化学

【研究領域課題番号】17H01537 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

老化 / SASP / RNA結合タンパク質 / 転写後調節 / 寿命 / 代謝 / インスリン感受性 / シグナル伝達 / 遺伝子発現

【研究成果の概要】

我々は、RNA結合蛋白質Mex3Bの欠損マウスが野生型と比較して寿命が優位に延長し、さらに細胞老化も阻害されていることを見出した。近年、細胞老化(senescence)と個体の老化を結びつける現象としてSASP（老化した細胞がサイトカイン、成長因子、細胞外基質など多種の蛋白質を細胞外に放出する現象）が注目されている。本研究　において、我々はMex3BがSASPにおいて細胞外放出されるタンパク質群のmRNAに結合して発現を調節していることを見出した。さらに我々は、新規の分泌タンパク質SIF-2を同定し、Mex3Bの下流において細胞老化に重要な役割を担っていることを明らかにした。

【研究の社会的意義】

近年、老化細胞を除去したマウスの寿命が延長することが示され、細胞老化が個体老化の原因の一つであることが明らかとなったが、細胞老化が個体老化を誘導する分子機構には不明な点が多い。本研究により同定された細胞老化に重要な役割を果たす新規細胞外分泌タンパク質SIF-2の機能が明らかになることにより、細胞老化ならびに個体老化の分子機構の解明に新たな進展が期待される。さらに、本研究で得られた知見をもとに、SIF-2やその受容体に対する抗体や低分子化合物による老化制御、リコンビナントSIF-2によるがん細胞の老化誘導など社会的インパクトの高い応用が可能であると期待される。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】41,340千円 (直接経費: 31,800千円、間接経費: 9,540千円)

【研究分野】食生活学

【研究領域課題番号】15K12349 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

インスリンシグナル / 老化 / 老化関連疾患 / オートファジー / カロリー制限 / 遺伝子改変動物 / WDR6 / mTOR / 寿命 / インスリン感受性 / 脂質代謝 / 代謝 / 生活習慣病

【研究成果の概要】

生物の老化を制御するシグナルとして、インスリンシグナルが重要な役割を担うことが知られている。我々はこれまでの研究で、インスリンシグナルの下流分子として働いているWDR6 (WD repeat protein 6)を同定した。本研究において、WDR6ノックアウトマウスをもちいた解析から、WDR6が細胞の増殖やオートファジー制御に重要な、mTORC1経路に関与していることが示唆された。このことから、WDR6が高等生物における寿命制御に重要な役割を持つことが示唆された。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)

【研究分野】実験病理学

【研究領域課題番号】20790306 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

老化 / インスリンシグナル / カロリー制限 / 視床下部 / 代謝 / 寿命 / 神経内分泌 / インスリン

【研究成果の概要】

我々は、視床下部特異的遺伝子WD-repeat protein 6 (WDR6)を単離した。WDR6は脱リン酸化を制御するホスファターゼと相同性があり、さらにタンパク質-タンパク質の相互作用に重要なWD-repeatモチーフを持っている。本研究により脳においてWDR6がIRS-4(インスリン受容体基質-4)と物理的に相互作用することを明らかにし、WDR6が脳におけるinsulin/IGF-Iシグナルの制御因子であることが示唆された。今後の研究により、認知症などの発症に関連する神経変性に対する治療薬開発等への応用が期待される。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2008 - 2009

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)