【研究領域課題番号】19H03268 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

記憶 / ドーパミン / グルタミン酸 / GABA / アデニル酸シクラーぜ / 同時検出器 / cAMP / ショウジョウバエ / 連合記憶 / キノコ体 / 記憶形成 / ライブイメージング / 匂い記憶 / KCs / 忘却 / Glu / 情動 / 神経回路

【研究成果の概要】

ショウジョウバエの匂い学習記憶は匂い（CS）と、ドーパミンを介して電気ショックまたはショ糖報酬（US）を連合することで成立する。（1）ドーパミン神経はグルタミン酸及びGABAをcotransmitterとして放出し、記憶を調節していることを見出した。（2）Ca2+/calmodulin依存性アデニル酸シクラーゼ（AC）が、CSによるCa2+を介した活性化とUSによるドーパミンシグナル経由の活性化によりcAMPを生成することが連合の実体と考えられてきた。しかしCSのみでもUSを介在する同じドーパミンシグナルが動員されcAMPが生成されることを発見し、この概念を見直す必要性を提唱した。

【研究の社会的意義】

（１）知的障害が見られる脆弱X症候群の原因遺伝子FMRPのショウジョウバエ相同遺伝子の変異によって代謝型グルタミン酸受容体がKCsで過剰発現し記憶障害を引き起こすことが報告されているが、それはCotransmitterとしてのグルタミン酸シグナルの本研究により生理的機構として説明される。（２）匂い刺激がドーパミンシグナルを誘導しKCsでcAMPを生成することの発見は、現在広く受け入れられているメカニズムでは匂いを受容したKCsを他のKCsから区別することができ無いことを示唆し、数十年にわたって信奉されてきた同時検出機構の検証が必要である。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)

【研究分野】神経科学およびその関連分野

【研究領域課題番号】17K19440 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

アストロサイト / サイクリックAMP / アデニル酸シクラーゼ / 記憶学習 / 光遺伝学 / cAMP / 光操作 / 記憶 / 光活性化アデニル酸シクラーゼ / グリア / 脳内免疫 / 脳内炎症

【研究成果の概要】

アストロサイトは脳内にもっとも豊富に存在するグリア細胞である。アストロサイトは細胞外環境の維持や脳機能の調節を行うとされてきたが、この機能を発揮するための細胞内シグナリングは不明な点が多かった。そこで、本研究ではin vivoでアストロサイト特異的にcAMPを上昇できる遺伝子改変マウス（mlc1-PAC）を作製し、アストロサイトcAMPの上昇の記憶に対する影響を検証した。その結果、アストロサイトのcAMP上昇が海馬依存的な記憶の固定と障害の両者を調節することを明らかにした。

【研究の社会的意義】

本研究は、記憶・学習を調節する新しい細胞生物学的メカニズムを明らかにした。すなわち、脳内細胞の大部分を占めるグリア細胞のアストロサイトが、細胞内cAMPシグナルの活性化を介して、記憶を双方向性（固定化と障害）に調節することが明らかになった。また、本研究では光遺伝学的手法を、一般的な神経細胞の活動調整ではなく、ではなくグリア細胞のセカンドメッセンジャーのシグナル調節にin vivoで用いるという学術的にも重要な挑戦を成功させた。

【研究種目】挑戦的研究(萌芽)

【研究期間】2017-06-30 - 2019-03-31

【配分額】6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)

【研究分野】植物生理

【研究領域課題番号】08304045 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

青色光 / 光受容分子系 / フラビン / 藻類 / cAMP / クリプトクローム / 信号伝達系 / イオンチャネル / UV-A光 / ラン藻 / プテリン / 青色光反応 / 光受容分子 / 粘菌 / アデニル酸シクラーゼ / レチノクロム / プロトプラスト

【研究成果の概要】

青色光反応は代表的な生体光信号反応の一つで藻類・高等植物・菌類などの様々な形態形成・代謝制御・運動制御などに広くかかわっているが、光受容分子(系)が極めて低濃度のため3例程を除いて未同定状態である事等のため、その機構には不明の点が極めて多い。本研究では、いくつかの藻類が上記の状態を突破するための材料として極めて有利である事に特に着目し、光受容分子(系)の構造と機能に焦点を当てた集中的な研究により画期的な進展を図った。
その結果以下のような画期的成果を得た:1、渡部・伊関・村上・志賀・松永・堀・菅井らはミドリムシの青色光受容分子(系)の抽出・精製にもとづく色素部分及び蛋白部分の分析・同定(アミノ酸配列を含む)により、画期的な新奇青色光受容分子の同定に成功しつつある。2、和田は藍藻の青色光不感受性突然変異体を作出し、それに基づく青色光受容分子・信号伝達分子(系)の遺伝子のクローニングとに取り組んでいる。3、大森は藍藻の光信号伝達系において光情報はcAMPを合成する酵素であるアデニレートシクラーゼに伝えられることを明らかにした。4、神谷はクロレラの青色光によるプロトンの汲み出しの活性化において、プロテインキナーゼの介在を示した。5、飯野はシロイヌナズナにおいて、クリプトクロムによる光受容に引き続く脱分極は陰イオンチャンネルの活性化による塩素イオンの流出によることを解明した。6、松田・斉藤・渡辺はクラミドモナスの配偶子分化および配偶子活性維持に関わる光は青色光ではなく、紫外Aであることを明らかにした。7、安井はマウス体内時計におけるクリプトクロームの意義を解明し、明暗サイクルの感知にオプシン類と並ぶ光受容体としての働きをしていることを示した。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】1996 - 1998

【配分額】16,900千円 (直接経費: 16,900千円)

【研究分野】分子遺伝学・分子生理学

【研究領域課題番号】03404072 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

分裂酵母 / cAMP / A-キナーゼ / 減数分裂 / RNA / RNA結合タンパク質 / 有性生殖 / 接合 / 接合フェロモン / フェロモン受容体 / 情報伝達 / 栄養源 / 性的分化 / アデニル酸シクラーゼ / Gタンパク質 / 接合フェロモン受容体 / 転写因子 / HMG / DNA結合タンパク質

【研究成果の概要】

分裂酵母は炭素源や窒素源の状態を感知・判別し、新たな細胞分裂周期を開始するか、接合・減数分裂への性的分化を開始するかを決定する。接合の際には、接合フェロモンを受容することで相手型細胞の存在を認識する。このような性的分化開始の決定に至る一連の分子機構を解明することは、細胞の環境認識、細胞周期の制御、あるいは細胞機能分化など、細胞生物学の基本問題の理解に大きな貢献をもたらすと考えられる。本研究により当該年度に得られた新知見は以下の通りである。1.分裂酵母の有性生殖開始に必要な遺伝子群が窒素源飢餓により転写誘導されること、さの際にcAMPが栄養状態を反映し、情報伝達を仲介することを、cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素(A-キナーゼ)の触媒サブユニットの遺伝子を単離してより確実なものとした。2.減数分裂開始に関わる重要な因子であるmei2遺伝子産物がRNA結合タンパク質であることを証明し、Mei2タンパク質の機能が、従来から知られている減数分裂前DNA合成開始のみならず、減数第一分裂にも必須であることを示した。さらに、減数第一分裂を推し進める際にMei2タンパク質と複合体を作って機能する、長さが約0.5-kbでPoly(A)tailをもつmeiRNAを同定した。meiRNAは減数分裂に特異的に必要とされることが明瞭に証明された初めてのRNA分子種である。3.分裂酵母の様々な有性生殖関連突然変異株につき、その欠損を相補することができる遺伝子を高等植物のシロイヌナズナから数多く単離し、酵母を宿主とする機能相補の手法が、高等生物からの遺伝子クローニングの有力な戦略であるということを示した。ただし、得られた遺伝子が植物体で有性生殖過程に関わっているか否かの証明は今後の課題である。同様な手法で、高等動物から有性生殖関連の遺伝子をクローニングする試みも推進した。

【研究種目】一般研究(A)

【研究期間】1991 - 1994

【配分額】26,900千円 (直接経費: 26,900千円)