Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

神経回路 / 嗅覚 / 神経活動 / 遺伝子発現 / 発達 / 神経回路形成 / カルシウムシグナル

マウスの嗅覚系では、匂いを受容する嗅覚受容体が神経回路形成時にも重要な役割を果たすことが知られている。嗅覚神経細胞で発現するたった一種類の嗅覚受容体分子は、神経活動を介して様々な軸索選別分子の発現を制御することを通じて、軸索と呼ばれる神経突起を適切な箇所へとガイドする。本年度は、細胞ごとに異なる神経活動の時間変化パターンがどのように異なる軸索選別分子の発現パターンへと変換されるのかを明らかにするために、嗅覚神経細胞で発現するカルシウム依存性転写調節因子の網羅的なノックアウト実験を実施して、軸索選別分子群の発現へ与える影響を調べた。
・嗅神経細胞では４種類存在するカルモジュリンキナーゼIIのサブタイプのうち４種類が発現している。単独のノックアウトマウスでは、軸索選別分子の発現に影響はなかったが、３種類を同時にノックアウトした場合のみ軸索選別分子のうちプロトカドヘリン１０(PCDH10)の発現が大幅に減少した。
・カルシニューリンのカルシウム結合サブユニットであるCNB1のノックアウトマウスにおて、Kirrel2という軸索選別分子の発現が大幅に減少し、PCDH10の発現が上昇することを見出した。
・カルモジュリンキナーゼⅣ、NK-κBの転写活性化ドメインであるRelAのノックアウトでは軸索選別分子への発現変化は観察されなかった。

先行研究から、Kirrel2とPCDH10は異なる神経活動パターンにより発現が誘導されることがわかっている。以上の結果から、異なる神経活動パターンは、異なるカルシウム転写調節因子を活性化することにより異なる軸索選別分子の発現を制御していると示唆された。

神経回路形成 / 神経科学 / 嗅覚 / 発生 / 分子生物学 / 神経活動 / カルシウムイメージング / 神経発生 / 自発活動 / 電気生理学 / 嗅覚受容体 / 神経回路 / シナプス / 回路形成 / シナプス特異性 / 発生学 / 脳・神経

高等動物が外界の情報に対して適切な行動を選択するためには、発生の過程で脳に存在する神経回路が個体差なく正確に形成される必要がある。神経回路は、遺伝子に規定されたプログラムに加えて、臨界期に生じる神経活動による精緻化を経て完成される。この回路構築の具体的な分子メカニズムの理解は、動物の先天的な行動と学習によって変化する可塑的な行動原理を理解する上で重要な示唆を与える。
一般に回路の精緻化は、神経細胞間の同期的な発火活動によると多くの教科書に記載されている。しかし我々はカルシウムイメージング及び光遺伝学による神経活動の観察、操作を通じて、新しい神経活動依存的な回路形成メカニズムを明らかにした。

ヒトを含む高等動物の脳は、複雑かつ精緻な神経回路を用いて感覚入力情報に対して適切な出力行動を行う。この情報処理を担う神経回路の破綻は、精神・神経疾患の原因であることから、神経回路形成のメカニズムを解明することは基礎科学のみならず臨床の分野において重要な示唆を与えうる。
一般に高等動物の神経回路は、遺伝的プログラムに加えて臨界期に生じる神経活動に依存した回路の精緻化を経て完成される。この活動に依存した回路の可塑的な変化は、神経細胞間の同期的な発火活動による（ヘブ則）と多くの教科書に記載されている。しかし今回我々は、既存のヘブ則に当てはまらない新規の活動依存的な回路構築のメカニズムを明らかにした。

神経科学 / 神経回路 / 嗅覚 / 発生 / 軸索ガイダンス / 感覚情報 / 脳科学 / 嗅覚受容体 / 発生学 / 軸索投射 / 神経活動

マウスの嗅覚系では、同一の嗅覚受容体(OR)を発現する嗅覚神経細胞は発生の過程で自身の軸索を収斂させ嗅球の特定の糸球体へと投射する。先行研究から、発現するORは複数の軸索ガイダンス、細胞選別分子の転写レベルを調節することによって軸索投射を制御することが明らかとなっている。しかしながら、どのようなシグナルによってORが活性化されるのかというシグナルソースについては明らかとされていなかった。本研究では、ORに由来するリガンドに依存しない基礎活性が軸索投射に重要な役割を果たすことを見出した。この発見は、元来ノイズと考えれらていた基礎活性に生理学的な役割があることを示した初めての知見である。

神経回路網 / 神経回路形成 / 嗅覚 / 軸索投射 / 神経科学 / 神経活動 / 分子生物学 / 発生 / 嗅覚受容体 / 神経回路

複雑な神経回路の形成メカニズムを明らかにすることは神経科学における中心課題の一つである。マウスの嗅覚系では、発現する嗅覚受容体が中心的な役割を担うことが知られているが、嗅覚受容体タンパク質を活性化するシグナルの実態については明らかにされていなかった。本研究課題では、嗅覚受容体が持つリガンドに依存しない基礎的活性に着目し、個々の受容体ごとに活性の度合いが異なっており、そのシグナル強度の差が軸索の投射位置を規定するということを見出した。

【研究協力者】
中嶋藍	福井大学	医学部	学術研究員	(Kakenデータベース)