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バイオマーカーに関するサイレントキーワード PI3K が含まれる科研費採択研究4件

バイオマーカーに関するサイレントキーワード PI3Kが含まれる科研費採択研究 4件

卵巣癌における相同組換修復欠損に着目した新規分子標的治療法の探索
【研究領域課題番号】18K09249 (KAKENデータベースで見る）
【研究キーワード】

卵巣癌 / 分子標的薬 / ゲノム解析 / 相同組換修復欠損 / ネオアンチゲン / 卵巣高異型度漿液性癌 / 免疫チェックポイント阻害剤 / TP53 / MDM2 / PI3K / DNA修復 / 分子標的治療 / PARP / 相同組換え修復不全 / BRCA1/2 / 変異シグネチャー / 相同組換修復 / PARP阻害剤 / バイオマーカー
【研究成果の概要】

(1) 卵巣漿液性癌において、PARP阻害剤の感受性を高めるエピジェネティックな分子標的治療法を探索し、SMYD2が治療標的となることを見いだした。卵巣漿液性癌において、網羅的なゲノム解析を行い、相同組換修復欠損の有無による分類を行った。相同組換修復欠損を示さない群において、遺伝子変異頻度、ネオアンチゲン量、HLA-class1発現の関連を明らかとした。ネオアンチゲン数が多く、かつHLA-class I 発現高値群が最も予後良好であった。
(2) 卵巣明細胞癌細胞株において、MDM2阻害剤おPI3K/mTOR経路阻害の併用療法が相乗的な抗腫瘍効果を示すことを見いだした。
【研究の社会的意義】

卵巣癌におけるゲノム・エピゲノム異常に基づき、治療標的分子を同定し、新たな個別化医療につながる可能性のある知見を報告した。
相同組換修復と関連するような分子標的治療法は他がん種でも注目されており、卵巣高異型度漿液性癌における本研究成果に基づくサブタイプの同定や分子標的治療法の探索が、将来的な卵巣癌のPrecision Medicineの発展に寄与すると期待される。相同組換修復異常と関連する変異シグネチャーとの相関についての知見は、知財申請につなげており、新規の検査法につながることも期待される。
【研究代表者】

織田克利東京大学医学部附属病院教授 (Kakenデータベース)
【研究種目】基盤研究(C)
【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31
【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

子宮体癌・卵巣癌においてアポトーシスを誘導する新規分子標的治療法の探索
【研究分野】産婦人科学
【研究領域課題番号】26462515 (KAKENデータベースで見る）
【研究キーワード】

子宮体癌 / 卵巣癌 / 分子標的治療 / ゲノム解析 / バイオマーカー / PI3K / MDM2 / TP53 / 分子標的薬 / 卵巣明細胞癌 / ユビキチン・プロテアソーム / PI3K経路 / HIF-1alpha / アポトーシス / 放射線感受性 / オートファジー / クロロキン / シスプラチン耐性
【研究成果の概要】

我々は子宮体癌と卵巣癌（特に明細胞腺癌）において、分子生物学的なサブグループおよび治療標的候補分子を同定し、新規分子標的治療薬の有効性について新たな知見を得た。
1. 子宮体癌、PI3K経路を阻害する薬剤の抗腫瘍効果を増強する治療法を探索し、MAPK経路阻害剤もしくは放射線照射との併用で、相乗的な効果が得られることを示した。PI3K/mTOR経路において、HIF-1α/VEGFの活性化が腫瘍増殖に重要であることを見出した。
2．卵巣明細胞癌において、ゲノム解析により予後不良なサブグループを明らかとした。MDM2高発現が予後不要因子であり、MDM2を阻害する治療薬が抗腫瘍効果を示すことを報告した。
【研究代表者】

織田克利東京大学医学部附属病院准教授 (Kakenデータベース)
【研究種目】基盤研究(C)
【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31
【配分額】4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)

子宮体癌・卵巣明細胞腺癌における新規分子標的治療法とそのバイオマーカーの探索
【研究分野】産婦人科学
【研究領域課題番号】23592437 (KAKENデータベースで見る）
【研究キーワード】

子宮体癌 / 卵巣癌 / 分子標的治療 / ゲノム解析 / バイオマーカー / PI3K / cyclin D1 / DNA修復 / PI３K / TP53 / アポトーシス / 遺伝子変異 / 卵巣明細胞腺癌 / Ras / 染色体コピー数異常 / マイクロサテライト不安定性 / 転移 / 診断的バイオマーカー / PI3K経路 / mTOR / PIK3CA / PTEN
【研究成果の概要】

我々は子宮体癌と卵巣癌（特に明細胞腺癌）において、癌特有のシグナル伝達経路の異常に着目し、新規分子標的治療薬の有効性とそのバイオマーカーについて新たな知見を得た。
1. 子宮体癌、卵巣明細胞腺癌において、PI3K経路を阻害する薬剤（PI3K/mTOR同時阻害剤）の有効性を示した。治療効果を予測するうえで、がん遺伝子KRAS変異陰性やがん抑制遺伝子TP53の変異陰性が有用であることを明らかとした。
2．子宮体部・卵巣同時発生癌において、ゲノム解析により正確な診断と予後予測が可能であることを解明した。また、子宮体癌においてCyclin D1変異やDNA修復経路異常が重要であることを示した。
【研究代表者】

織田克利東京大学医学部附属病院准教授 (Kakenデータベース)
【研究種目】基盤研究(C)
【研究期間】2011 - 2013
【配分額】5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)

Ras-PI3K経路を標的とした選択的p110阻害剤による抗腫瘍効果の解析
【研究分野】産婦人科学
【研究領域課題番号】21791544 (KAKENデータベースで見る）
【研究キーワード】

Ras / PI3K / SNPタイピングアレイ法 / 染色体不安定性 / 染色体コピー数異常 / 予後不良因子 / AKT1 / 子宮体癌 / PIK3CA / PTEN / PI3K経路 / MAPK経路 / バイオマーカー / 分子標的治療
【研究成果の概要】

我々は子宮体癌におけるRas-PI3K経路の活性化に着目し、その活性化に関わる因子を網羅的に解析した。また、本経路を阻害するmTOR阻害剤の抗腫瘍効果を子宮体癌細胞株で検証した。
1.癌遺伝子AKT1(E17K)の変異を子宮体癌において初めて報告した。AKT1(E17K)変異は子宮体癌臨床検体89例中2例(2.2%)にみられ、この2例はいずれも他のPI3K関連遺伝子(PIK3CA,PTENおよびK-Ras)に変異を有さなかった。
2.我々は31例の子宮体癌検体において染色体不安定性、マイクロサテライト不安定性(MSI)、さらにはRas-PI3K 経路の遺伝子変異を含めて、網羅的なゲノム解析を施行した。染色体コピー数異常を5か所以上で有するもの(CIN-Extensive)は29%にみられ、1-4か所(CIN-Intermediate)は55%、コピー数異常なし(CIN-Negative)は16%であった。MSI陽性はCIN-Extensive症例において頻度が低い傾向があった。多変量解析の結果、CIN-Extensiveは独立した予後不良因子であることが明らかとなった。Ras-PI3K経路に関連した遺伝子発現異常は、ゲノム不安定性の種類によらず、子宮体癌において極めて高頻度にみられることを証明した。
3.Ras-PI3K経路を標的とした分子標的治療薬として、子宮体癌13株に対してmTOR阻害剤RAD001(eveolimus)を添加した。MTTアッセイにて、細胞増殖抑制能が確認され、特にK-Ras/PTEN/PIK3CAのいずれかが変異陽性である11株のうち、10株で感受性が高かった。
【研究代表者】

織田克利東京大学医学部附属病院助教 (Kakenデータベース)
【研究種目】若手研究(B)
【研究期間】2009 - 2010
【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)