【研究分野】小児外科学

【研究領域課題番号】17H04355 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

小児がん / 免疫チェックポイント蛋白 / 免疫療法 / 腫瘍幹細胞 / ＰＤ－１ / ＰＤ－Ｌ１ / 免疫チェックポイント阻害 / 小児がん腫瘍幹細胞・微小転移細胞の増殖抑制 / 癌 / 外科 / 病理学

【研究成果の概要】

C3H系マウスに骨肉腫LM８細胞株を移植し、原発巣を切除して肺転移のみとした実験系で、免疫チェックポイント阻害（PD-L1抗体 、Tim-3抗体）とOX-40抗体による免疫系賦活を同時に行う免疫療法の効果を検討した。免疫療法群で有意な生存率の改善と肺転移巣の縮小が示された。原原発巣切除により免疫療法単独もしくは原発巣切除のみの場合よりも有意に高い生存率が得られ、この新規免疫療法の有用性が示された。神経芽腫細胞株移植モデルを用いた検討では免疫療法の効果が残存腫瘍細胞数に影響されることが示された。一方でヒト小児がん組織では化学療法前後とも免疫チェックポイント蛋白ならびに関連分子の発現は弱かった。

【研究の社会的意義】

従来、PD1,PDL1の発現や細胞表面抗原の変異が少ないために免疫チェックポイント蛋白阻害療法の効果に疑問がもたれていた小児がんで、免疫賦活を併用することでこの免疫療法が有用であることを示した点で大きな意義があると考える。また従来は原発巣の切除は転移装が制御された場合に適応とされていたが、免疫療法を組み合わせることにより、腫瘍残存量を基盤に小児がん集学的治療の組み立てを根幹から見直させる大きな意義をもつものと考えられた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2017-04-01 - 2021-03-31

【配分額】17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円)

【研究分野】生体医工学・生体材料学

【研究領域課題番号】25282129 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

計測工学 / 磁性 / 電子デバイス・機器 / 癌 / 外科

【研究成果の概要】

乳がんの治療法は、病巣周囲のリンパ節への転移の有無によって変わり、転移があった場合はリンパ節も併せて切除するため、むくみ等の合併症が発生する。不必要なリンパ節切除を避けるため、がんに最も近いリンパ節(センチネルリンパ節)を探して病理検査を行うことが求められる。本研究では、がん病巣からリンパ系へ導入した磁性流体を体外の磁気プローブによって検出し、センチネルリンパ節を特定するシステムを、開発した。従来法とは異なり放射線を使わず、永久磁石と小型磁気センサから成るシンプルな構造のため、患者を対象とした臨床研究が早期に開始され、従来法に対する優位性を示すことができた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2013-04-01 - 2017-03-31

【配分額】18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円)

【研究分野】臨床獣医学

【研究領域課題番号】21780285 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

外科 / 上皮間葉化 / 犬 / 乳腺腫瘍 / TGF-β / Smad / 上皮間葉化現象 / 獣医学 / 癌 / 細胞・組織

【研究成果の概要】

犬乳腺腫瘍の悪性化機構における上皮間葉化現象(EMT)とその意義を明らかにするため、まず犬乳腺腫瘍自然発症例の組織サンプルを用いてEMT関連因子の免疫染色を行ったところ、乳腺腫ではEMTは見られない一方で乳腺癌でEMTが起こっていることが明らかとなった。犬乳腺腫瘍細胞株においてもEMT関連因子を検索したところ同一症例から分離された細胞株の中から、E-cadherin,β-cateninが高発現し上皮様の性質を示すCHMp13a株と、vimentin、N-cadherinが高発現し間葉様の性質を示すCHMp5b株が得られた。トランスウェルアッセイにより運動能、浸潤能を評価したところCHMp5b株は有意に高い運動能と浸潤能を示し、EMTと細胞の悪性度との関連が示唆された。より詳細に検討するためにこれら細胞株を用いTGF-β刺激によるEMT誘導実験を行ったところ、TGF-β刺激下でvimentinが一過性に誘導され、その発現動態はSmad2のリン酸化の動態と一致した。またTGF-β刺激EMT誘導による運動能と浸潤能の変化をxCELLigence systemにより経時的に評価したところ、EMT関連因子の発現動態と同様に運動能、浸潤能ともに一過性に上昇を認める結果となった。これらの結果からEMTが犬乳腺腫瘍の悪性化に関与していることが示唆されるもののEMTは不安定で動的なものであり、それには抑制性Smadの発現が関与している可能性が示唆された。今後はRNAiを用いEMTの制御を行いEMTと犬乳腺腫瘍の悪性化の関連を明らかにする実験を移植マウスモデルを用い進め、得られた知見を自然発症臨床例において確認する研究を継続していく予定である。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2009 - 2010

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究分野】消化器外科学

【研究領域課題番号】21591693 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

胃十二指腸外科学 / センチネルリンパ節 / 癌 / 外科 / 色素 / 分光解析

【研究成果の概要】

X線CTと近赤外蛍光の両者で認識可能なセンチネルリンパ節トレーサーの開発を目的として、ICGにアルキル鎖を導入した誘導体とリン脂質,油性X線造影剤からなるリポソームを作製,マウスに投与したところ,一次リンパ節に蛍光を認めたもののX線CTによる検出は困難であった.そこでこれを食用増粘剤で凝集し組織マーカーとし、ブタの胃に投与したところ、18時間後の蛍光観察,X線CTの両者において滲むこと無く投与部位が確認可能であった.この新しい組織マーカーは一度の投与で術前の手術シミュレーションと術中のナビゲーションの両者を可能にする画期的なものと考えられた.

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究分野】消化器外科学

【研究領域課題番号】19591531 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

胃十二指腸外科学 / センチネルリンパ節 / 癌 / 外科 / 色素 / 分光解析

【研究成果の概要】

腫瘍が最初に転移をおこすリンパ節をセンチネルリンパ節と呼ぶが、消化器癌に対する腹腔鏡下手術においてもこのようなリンパ節を簡便かつ確実に検索可能な方法を、蛍光色素であるインドシアニングリーン(ICG)を用いて検討した。ICGの光学的特性に合わせた腹腔鏡システムを試作、さらにICGがセンチネルリンパ節を超えて拡散することを抑制するため、リポソームを用いた粒状化を行い、これらの有用性を動物実験モデルを用いて確認した。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2007 - 2008

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究分野】胸部外科学

【研究領域課題番号】19591614 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

呼吸器外科学 / 癌 / ゲノム / 外科 / 遺伝子

【研究成果の概要】

発癌の一因に遺伝子のメチル化による不活化があり、肺癌でも複数の遺伝子でメチル化の報告がなされている。従来肺癌でメチル化の報告がなかった遺伝子を新たに検索するため、バイオインフォマティクス並びに実験的手法の両方をうまく用いることで、肺癌でメチル化の存在する遺伝子を新たに8つ同定した。これらの遺伝子の1つであるGOS2遺伝子のメチル化が非扁平上皮癌と比較して扁平上皮癌において有意に多いことが判明した。また従来から報告があったp16遺伝子のメチル化とEGFR遺伝子変異の排他性も我々のデータから確認された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2007 - 2008

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究分野】消化器外科学

【研究領域課題番号】17591377 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

癌 / 外科 / 化学療法 / 転移 / 転移性肝癌 / 肝切除 / 補助化学療法 / UFT / 経口ロイコボリン

【研究成果の概要】

本研究は大腸癌由来の転移性肝癌の治癒的切除症例を対象とし、術後に経口ロイコボリン+UFT療法を追加することにより、癌再発率を減少させうるかを多施設による無作為化比較試験で検証することを第一の目的とする。また、探索的検討として、肝転移巣のTS(thymidylate synthase)、TP(thymidine phosphorylase)、DPD(dihydropyrimidine dehydrogenase)、OPRT(orotate phosphoribosyltrasferase)のmRNAを測定し、これらと予後および化療効果の関係について検討することを第二の目的とする。
2004年2月より2008年3月まで、約4年間で110例が登録され、目標まであと70例となった。もともと本研究の登録期間は2008年末までだったが、最近登録ペースが上がっていること、科学的根拠のある結論を見出すには、予定症例数の登録が重要なこと、などを考慮し、2009/12/31まで登録期間を延長する方針となった。この方針変更は共同施設16施設の代表者が参加した検討会で決定された(2008/4/12東京で開催)。このような検討会は毎年1回開催し、その都度問題点を挙げ、検討してきた。当初の予定より登録は遅れてはいるものの、ようやく登録の完遂のめどがたちつつある。また、TS、TD、DPD、OPRTの測定のため、手術検体を収集中である。登録の完遂後、測定を行う予定である。最終的に2008年末までに登録を終え、3年の観察期間を経て、結果を国内外の学会で発表、かつ英文論文化する予定である。
本研究期間中にこの登録に関わる問題点をshort letterにて指摘し、J Clin Ondol(2007;25:1299-1300)に掲載された。その他、原発性・転移性肝癌の外科治療に関する論文・学会発表を下記リストのごとく、行った。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2005 - 2007

【配分額】3,500千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 300千円)