Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

幹細胞 / 奇形腫 / 胚細胞腫瘍 / βカテニン / 奇形種 / 妊娠 / 着床 / 胎盤 / 腫瘍 / 分化

β-cateninが幹細胞においては多分化能獲得に必須であり、栄養膜細胞系列では胎盤形成と着床維持に関与していることが推察される。胎盤を構成する栄養膜細胞系列の幹細胞であるTS細胞を用いて詳細に解析することにより、発生学や生殖医療の発展向上を目指した基礎研究として貢献し、その成果の臨床への応用を目指す。
マウス胚においてβ-cateninをノックアウトすると三胚葉への分化運命が決定する原腸形成期に胚致死となる。そのため我々はコンディショナルノックアウト法を用いてβ-catenin-KO-TS細胞を樹立し、β-cateninが着床においてどのような役割を果たしているかを解明する。

体外受精において、胚盤胞までの培養については培養室での観察下で行えるため今までにも様々な知見が得られている。一方で着床は生体内で起こるため、胚の着床機能についてはわかっていないことが多い。
本研究は、着床に関わる因子としてβカテニンを同定し、その胚盤胞における機能や着床機能に対する影響を解明することを目的とした研究である。
着床に関わる因子を解明することによって、着床不全の原因の解明の一助になることが期待される。

Rest / ES細胞 / Pluripotency / 大腸発がん / Nrsf / 分化 / 未分化性維持 / NRSF / Stem cell / Carcinogenesis / Progenitor cell / beta-catenin

RESTはエピジェネティック機構を介し、細胞分化、発がんのいずれにも関与し、未分化性維持機構と発がんメカニズムの共通性を説明しうる可能性を持つ遺伝子である。現在までの報告により、Restは神経分化において重要な役割を果たす転写抑制因子であることが示され、がん抑制遺伝子としての機能を有することが示唆されている。近年、RestがES細胞の未分化性維持に必須であることが報告された(Nature 2008)。我々は本研究において、RestコンディショナルノックアウトES細胞、REST発現誘導可能ES細胞を作製し、ES細胞の未分化性維持機構、初期分化におけるRestの機能的役割を検討した。Restノックアウト(KO)ES細胞が存在可能であり、Oct3/4, Nanog, Sox2などのES細胞未分化性維持に重要な遺伝子の発現も保たれていることが明らかとなった。Rest KO ES細胞を胚盤胞に注入しキメラマウスを作製すると、Rest KO ES細胞は異なる三胚葉系の細胞に分化することが確認され、RestはES細胞の未分化性維持には必ずしも必要ないことが明らかとなった。一方で、分化培養条件下においてRest KO ES細胞では、Gata4/Gata6の発現が抑制され、原始内胚葉への分化が抑制されることが示唆された。反対にRESTの強制発現により、ES細胞の速やかな分化誘導が観察された。以上より、RestはES細胞未分化性維持に必要ないことが示されたのみならず、RestがES細胞の初期分化を促進することが明らかとなった。今後、Restの分化調節機構とその発がんメカニズムの接点について解析する予定である。