Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

環境 / エピゲノム / 栄養 / 代謝シグナル / 脂肪細胞

成熟脂肪細胞は高グルコース下で分化すると大量のグルコースを解糖系で代謝する能力を獲得する。この分子メカニズムとしてTCA回路の代謝物 αケトグルタル酸（αKG）を介して、解糖系遺伝子の発現が脱メチル化により制御されることを見出した。また、αKGを補酵素とするH3K9me2の脱メチル化酵素の系統的RNA干渉法によるノックダウン実験から、グルコース濃度変化によって解糖系遺伝子群の転写を制御するヒストン脱メチル化酵素としてJMJD1Aを特定し、栄養（グルコースの有無）がエピゲノムを介して転写を制御することを見出した（エピゲノム書き換え：2nd step）。このメカニズムとしては、現段階ではグルコース応答性にJMJD1Aが標的遺伝子に呼び込まれる可能性と、グルコース応答性にJMJD1Aリン酸化 (シグナル感知：1st step) されることで、転写複合体が構成され、αKGが補酵素として機能するとの双方の可能性がある。端緒的にJMJD1Aのプロテオミクス解析から、リン酸化の候補酵素（CDC-like kinase2, casein kinase II）と、JMJD1Aリン酸化候補部位（S446とS448）を見出した。

エピゲノム / 脂肪細胞 / 生活習慣病 / 環境 / メタボリックシンドローム

研究目的：エピゲノムは塩基配列を変えず、DNAやヒストンの化学修飾により遺伝子発現を変える環境への適応機構であり、生活習慣病発症に深く関与する。しかし、多様な外的環境の変化に対応して、どのように特異的にエピゲノムが変化するのか、その一連のメカニズム解明は不十分である。申請者は、環境変化に対するエピゲノム修飾酵素の翻訳後修飾とこれによって規定されるタンパク質複合体形成がクロマチン構造変化の初期応答 (1st step) として鍵となることを解明した。本研究では翻訳後修飾とタンパク質複合体解析を行い、環境刺激による初期応答からエピゲノム変化をともなう持続応答 (2nd step) へ至るまでのメカニズムを解明する。
成果：環境からの刺激（寒冷）がエピゲノムに統合されるかを解析した。マウスを寒冷下で飼育し、皮下脂肪組織を採取し、遺伝子の発現解析を行い、さらに、クロマチン免疫沈降法によってヒストンH3の9番目のリジンのメチル化を解析した（ChIP解析）。この結果、30℃で飼育したマウスに比べ、寒冷(4℃)で飼育したマウスは抑制系のクロマチンの修飾が減少した。これに対応して白色脂肪組織において熱産生遺伝子の上昇がみられ、白色脂肪組織がベージュ化していることが確認された。
さらに、ヒストンリジンの脱メチル化酵素KDMの遺伝子欠損マウス（KOマウス）と野生型マウスを寒冷環境下で飼育し同様の実験を行った。この結果、野生型マウスでは白色脂肪組織の褐色化の組織像が得られたのに対し、KOマウスでは褐色化が著しく減弱していた。ヒストンリジン残基の抑制修飾もKOマウスでは高値にとどまった。以上より、KDMが寒冷を感知しヒストンの抑制化修飾を脱メチル化することによって遺伝子発現に寄与することが示された。
本研究は現在、基盤Ｓ(課題番号16H06390)にて継続進行中である。

エピゲノム / 栄養 / 表現型可塑性 / 形態形成 / 発生 / 遺伝子発現 / 環境

同じゲノムの個体が種々の表現型を示す表現型の可塑性は、生物全体に見られる現象であるが、その機構はわかっていない。本研究では、表現型可塑性が武器形質に見られる昆虫オオツノコクヌストモドキを用いて、発生時の栄養と武器形質を結びつけるエピゲノム分子機構を明らかにした。RNA-seqにより未同定のエピゲノム因子を多数同定し、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)などの遺伝子をノックダウンしたところ、大顎形質が特異的にHDAC摂動の影響を受けることを見出した。また、HDAC摂動により翅では大顎と反対方向にサイズ変化が生じることも明らかになった。以上から表現型可塑性にはエピゲノム制御が重要なことがわかった。

【研究分担者】
川村猛	東京大学	アイソトープ総合センター	准教授	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
岡田泰和	東京大学	大学院総合文化研究科	助教	(Kakenデータベース)