【研究分野】機能生物化学

【研究領域課題番号】15K14473 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

細胞増殖因子 / チロシンキナーゼ / 受容体 / サイトカイン / 増殖因子受容体 / シグナル伝達 / 増殖因子 / ペプチド / HGF / MET / 特殊環状ペプチド

【研究成果の概要】

細胞増殖因子受容体をダイマー化する人工リガンド技術は再生医療に応用可能であるとともに、従来にない生物活性をもつ人工リガンドを創成できる可能性が考えられる。本研究は、異なる受容体同士を人為的にダイマー化することで、ヘテロ受容体のシグナル活性化につながるかを検討した。ダイマー形成の評価系としてsplit luciferase系と原子間力顕微鏡による解析系を確立した。一方、MET受容体、RET受容体、IGF受容体についてヘテロダイマー形成を誘導したが、シグナル活性化は認められなかった。増殖因子受容体の新たな組合せを検討し、ヘテロ受容体活性化人工リガンド創成の可能性を検討することが必要と考えられた。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2015-04-01 - 2017-03-31

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】機能生物化学

【研究領域課題番号】22570137 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ホルモンと生理活性物質 / 肝細胞増殖因子 / 癌 / ID1 / 不可逆的増殖停止 / Skp2 / Myc / 遺伝子発現 / エピジェネティクス / シグナル伝達 / 除放剤 / 転写制御 / プロモーターアッセイ / HepG2

【研究成果の概要】

癌遺伝子ID1は、ヒト肝癌細胞株HepG2において肝細胞増殖因子HGFにより発現量が減少する。本成果により、ユビキチン転移酵素E3の構成因子Skp2のHGFによる発現減少が、ID1量を制御することを見出した。一方、Skp2によるID1量の制御はユビキチン化とは関係がなく、Skp2による転写因子Mycの活性化により転写レベルで制御されていた。また、HGF刺激によりHepG2細胞は不可逆的増殖停止に至るが、この時に発現遺伝子群が大きく変化すること、ヒストンH3K9me3の核内局在部位が変わること、その制御にH3K9メチル化酵素G9aが係わること、HGFによりG9aが増加することを見出し、Skp2/Myc/ID1が癌細胞の不可逆的増殖停止に係わる可能性を得た。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2010 - 2012

【配分額】4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)

【研究分野】機能生物化学

【研究領域課題番号】19570124 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

肝細胞増殖因子 / 癌 / HepG2 / 癌抑制因子 / p16 / Id1 / 不可逆的増殖停止 / 細胞周期 / シグナル伝達 / Ets

【研究成果の概要】

HGF による肝癌細胞株HepG2の増殖抑制の鍵となるErkの強活性化には、HGF受容体c-Metにアダプター因子Grb2とGab1が結合することが必要であることを明らかにした。また、HGF刺激により転写制御因子Id1の発現量が減少し、それにより癌抑制因子p16が発現上昇することを見出した。Id1とp16は不可逆的細胞変化である細胞老化に係わることから、HGF刺激が不可逆的増殖停止を誘導する可能性を検討した結果、48時間以上のHGF刺激によりHepG2細胞の増殖停止が不可逆的になることを見出した。この結果は、HGF刺激により癌細胞が癌細胞でなくなることを示す重大な発見となった。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2007 - 2008

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)