【研究領域課題番号】21K09109 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

難治性脳腫瘍 / 腫瘍抗原ペプチドワクチン / 脳腫瘍血管新生 / バイオマーカー / 免疫療法 / 脳腫瘍新生血管 / ペプチドワクチン

【研究成果の概要】

本研究では、申請者らが実施している難治性脳腫瘍（悪性神経膠腫、治療抵抗性の神経鞘腫・髄膜腫・脊索腫等）新生血管を治療標的としたペプチドワクチン療法臨床試験被験者検体を用いて、抗腫瘍免疫ネットワークにおける正と負の調節細胞・分子や腫瘍血管新生・浸潤性関連因子について解析し、同治療の臨床的有効性との関連性を評価する。この結果に基づいて、同がんワクチン免疫療法の治療有効性を予測し得る因子を同定、がん免疫病態の個体差を解明し、同療法に対する反応性・抵抗性の新たな評価法を開発することを目指す。
2021年度は、(1) 同ペプチドワクチン療法臨床試験被験者検体の収集と保存と、(2) 標準治療が施された患者検体、および同臨床試験患者検体を用いた脳腫瘍血管新生・浸潤性関連因子、および免疫応答関連細胞・因子についての解析を計画していた。
(1) 現在進行中の「初発悪性神経膠腫に対するがんペプチドワクチン療法の第I/II相臨床試験」2症例、「進行性神経鞘腫を有する神経線維腫症2型に対するVEGFR1/2ペプチドワクチンの第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験」1症例、「再発・進行性難治性脳腫瘍に対するVEGFR1/2ペプチドワクチンの第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験」1例の被験者の検体および臨床情報を新たに収集した。
(2) 標準治療が施された難治性脳腫瘍患者検体を用いて、脳腫瘍血管新生性関連因子であり、抗腫瘍免疫応答抑制性因子であるVEGF/VEGFRの腫瘍組織発現や、腫瘍細胞の増殖・浸潤能を高めている特定の分泌型microRNAの患者血清での検出等を実行し、新規臨床試験被験者検体で同項目を評価する際のコントロール群としての情報を蓄積した。さらに進行中の臨床試験被験者検体を用いて、同ワクチン療法が標的としている抗原（VEGFR）を発現している細胞に対して反応性をもつ細胞傷害性T細胞（CTL）の頻度を解析したところ、同ワクチンによって被験者体内に抗原特異的CTLが高頻度に誘導されることが明らかになった。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2021-04-01 - 2024-03-31

【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)

【研究領域課題番号】20K17329 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

VEGFR1 / Androgen receptor / 乳房外パジェット病 / 皮膚悪性腫瘍 / バイオマーカー / 免疫療法 / 化学療法

【研究成果の概要】

本研究では進行期乳房外パジェット病に対する化学療法の免疫モニタリングを実施する計画であった。これまでに殺細胞性抗がん剤治療（S-1/DTX療法3例、FP療法2例、DTX単剤療法1例）を実施した6例において治療前および治療開始8週後の末梢血を回収し、プロテインアレイを実施した。抗体マイクロアレイキット（Cancer BioMarker Antibody Array, Full Moon Biosystems）を使用し、血清中の抗腫瘍免疫活性の促進あるいは抑制に働く各種サイトカイン及び関連性を示すタンパク質(可溶性CD抗原、炎症性タンパクなど)等の既知のcancer marker 247種の分子についてELISA法で解析した。具体的には、血清より抽出しビオチン化したタンパク質を三次元ポリマースライドの抗体アレイとインキュベーションし、蛍光標識したストレプトアビジンにて検出し、画像定量化ソフトウエアで分析した。その結果、治療奏効4例では治療前後でVEGFR1やandrogen receptorのsignalが増加する傾向にあり、一方でMMP-10などは減少する傾向がみられた。免疫チェックポイント阻害薬治療例においては治療前後の血清が集まり次第、同解析を実施する予定である。一方で、過去に切除した腫瘍のFFPEを用いた免疫組織化学染色では、がんの転移やその制御に関わるタンパクの過剰発現が確認された。

【研究種目】若手研究

【研究期間】2020-04-01 - 2023-03-31

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)

【研究領域課題番号】19K07469 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

肺癌 / 免疫治療 / 多領域シーケンス / PD-1 / PD-L1 / 免疫療法 / バイオマーカー / 多領域シークエンス

【研究成果の概要】

本研究では、治療効果のみられたがん領域と治療効果のみられなかったがん領域において、550個の発現変動遺伝子(DEG)が確認された。その中で、GO解析の結果、'extracellular matrix organization', 'extracellular structure organization'といったGO termが治療効果のみられたがん領域に優位に濃縮され、KEGG pathway解析では、'Focal adhesion'や'PIK3-AKTシグナル(が優位に濃縮されたパスウェイであった。さらに、免疫治療完全寛解例では、MT-ATP8低発現とMZB1 が高発現することが示された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究領域課題番号】19K09786 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

卵巣癌 / 免疫療法 / バイオマーカー / 個別化治療 / 漿液性癌

【研究成果の概要】

近年卵巣癌に対する免疫療法の研究が活発に行われてきている。しかし、進行および再発卵巣癌に対する免疫チェックポイント阻害薬の臨床試験では未だ十分な成果が得られていない。これは、卵巣癌が多彩な組織型を持つだけでなく、多彩な免疫学的背景を持つことがその一因であると考えられる。本研究では、卵巣癌における個別化がん免疫療法の確立を目指すために、次世代シーケンサーを利用した免疫ゲノム解析によって得られる免疫プロファイル、ネオアンチゲン、抗原提示機能などの多面的な免疫学的指標を包括的かつ視覚化できるようなバイオマーカーであるイムノグラムの開発を目指している。がん免疫療法を成功に導くためには、ターゲット腫瘍においてCancer-Immunity Cycleにおけるどのステップが問題になっているかをよく検討することが重要である。そうすることにより、自ずと奏効する可能性が高い患者の選出や、有用な併用薬のパートナーが見つけやすくなる。ただ、このCancer-Immunity Cycleにも見られるように、多くの因子が複雑に絡みあい、腫瘍に対する免疫反応を減弱させているため、効果的な免疫療法を計画するには様々な段階での免疫の増強および免疫抑制因子の排除の両方の検討が必要である。この複雑な宿主および腫瘍の免疫相互作用をCancer-Immunity Cycleになぞらえて、レーダーチャートを利用した上で視覚化するイムノグラムという概念が提唱され、がん免疫治療への応用が期待されている。これまでにZ-scoreを利用してイムノグラムの各因子のクラスター解析を行い、また特徴的な遺伝子変異及び臨床的ファクターも加えて評価を行い、漿液性癌、明細胞癌のいずれにおいても免疫がアクティブなグループを特定した。当該年度はより包括的な評価応報を用いて行う予定であったが、コロナの影響が大きく、予定通り研究を進めることが困難であった。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2019-04-01 - 2023-03-31

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究領域課題番号】18K08951 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

悪性脳腫瘍 / 腫瘍抗原ペプチドワクチン / 脳腫瘍血管新生 / 免疫療法 / バイオマーカー / 難治性脳腫瘍 / 脳腫瘍新生血管 / ペプチドワクチン

【研究成果の概要】

本研究では、申請者らが実施している悪性脳腫瘍（悪性神経膠腫）、治療抵抗性の神経鞘腫等の新生血管を治療標的としたペプチドワクチン療法臨床試験被験者検体を用いて、免疫応答関連細胞・因子、また脳腫瘍血管新生および浸潤性関連因子について解析し、臨床的有効性との関連性を検証した。その結果、同ワクチン療法による臨床的有効性を認めた患者検体では、ワクチン療法後にVEGFR発現細胞反応性細胞傷害性T細胞の高頻度検出、血漿中のIL-8値の低下、腫瘍細胞におけるVEGFR高発現を認めており、これらの因子は、同ワクチン療法の治療効果評価や治療反応性予測に応用しうると考えられた。

【研究の社会的意義】

脳腫瘍血管新生抑制療法とがんワクチン免疫療法という2つの治療要素を併せ持つ悪性脳腫瘍に対する治療はこれまでに行われておらず、本研究により、脳腫瘍微小環境の免疫学的解析や脳腫瘍患者での免疫応答、脳腫瘍血管新生機構の解明など、これまでのがん治療の臨床試験では検証されていなかった知見を、がん免疫療法や腫瘍血管新生抑制療法の改良・開発に向けた基礎研究にフィードバックし得る。また、基礎研究では判明しなかった現象が臨床試験において初めて明らかにされることもある。これらの情報は、今後の免疫的治療法・血管新生抑制療法開発にとって欠かすことができない重要な指針となり、がん医療の発展に寄与する可能性がある。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)