Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

膵がん / 腫瘍微小環境 / 免疫療法 / 腫瘍免疫 / 間質療法 / 腫瘍内不均一 / 画像解析 / 免疫抑制 / 膵癌

膵がん組織には、腫瘍細胞の数倍もの間質成分が混在し、それらは互いに密接に関わりつつがんの進展に寄与する。近年、膵がん腫瘍間質包括的に標的とした新規治療戦略の開発が試みられ、成果を上げつつある。本研究は、膵がん線維性間質不均一の特徴化ならびに臨床病理学的意義の解明（目的1）、膵がん線維芽細胞不均一を形状する分子機構の解明（目的2）、の2項目を達成し、膵がんに対する間質療法の実用化・個別化への展開の道標となる成果を創出する。
目的１の細目1-2)「腫瘍内線維芽細胞サブタイプとがん細胞・免疫細胞の空間分布解析」に関して、膵癌におけるT細胞浸潤や3次リンパ組織の特徴的分布のデータ(Masugi et al. Mod Pathol 2019)と、膵がん線維性間質の3タイプとの関連、あるいはACTA2・FAP発現で特徴づけられる2種類の線維芽細胞との関連について包括的に検討し、膵癌における免疫抑制が特にFAP陽性線維芽細胞と関連が深いことが明らかとなったとともに、膵癌組織における免疫抑制には他の免疫抑制因子も複合的にかかわる可能性が示唆された。これらの検討結果について、論文や学会発表を行った(Masugi et al. Clin Cancer Res 2022; 眞杉等. 第80回日本癌学会総会臓器別シンポジウム)。
また目的１の細目1-3)「患者間で異なる間質タイプによる膵がん悪性度診断」に関して、多重染色標本を用いず、HE標本で観察・評価した癌間質のタイプで、ある程度の再現性をもって悪性度診断が可能であることが確認された（未発表）。

膵がん / 免疫療法 / 間質標的治療 / 腫瘍不均一 / Ｔリンパ球 / 腫瘍微小環境 / 腫瘍免疫 / 間質療法 / 腫瘍内不均一 / 画像解析 / 免疫抑制 / 膵癌 / 免疫 / 人体病理学

細胞傷害性T細胞（CD8＋細胞）の組織内密度を定量測定する画像診断技術を開発し、腫瘍中心と辺縁の免疫反応の違いに基づき、200症例以上の膵癌症例について抗腫瘍免疫活性および免疫抑制活性をこれらの指標を数値化する手法を確立した。続いて、これらの指標の臨床病理学的意義を明らかにした。さらに免疫抑制活性と量ならびに空間的に逆相関する免疫抑制因子を検証し、特殊な間質組成をもつ膵がんの一群を見出した。

難治がんの代表である膵癌に対する治療が模索される中、腫瘍間質の修飾により免疫治療効果が顕著に増強されることが明らかとなりつつある。本研究は、患者組織の精緻な定量解析を用いて、ヒト膵癌における腫瘍内CD8+T細胞除去に中心的役割を果たす有力な因子として、ある特定の線維芽細胞サブタイプを見出し、この線維芽細胞サブタイプに富む膵がんは、強力な免疫抑制活性で特徴づけられる一群であることを発見した。この結果は、膵癌モデルマウスを用いた先行研究結果によって支持されるヒト組織でのエビデンスであり、免疫療法との併用を想定した間質標的治療の実現には、治療に反応する群を選定する患者層別が重要であると考えられる。