Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

Toll Like Receptor / TLR7 / TLR8 / ssRNA / Nucleoside / ヌクレオシド / マクロファージ / nuculeoside / 免疫学 / 核酸

ウイルス由来一本鎖RNA（ssRNA）を認識することと考えられてきたTLR7やTLR8であるが、最近の我々の報告より実際はssRNAの分解産物であるグアノシンとU含有オリゴヌクレオチドを認識するセンサーであることが解ってきた。本研究において、我々はエンドリソソーム内における核酸代謝関連遺伝子であるSLC29A3がTLR7の応答を実際に制御していることを示すと共に、同遺伝子の欠損が自己炎症性疾患を引き起こすことを示した。

TLR7やTLR8は抗ウイルス応答の誘導に加えて自己免疫疾患や自己炎症性疾患の原因となっていることが以前から示唆されている。しかし、生体内においてTLR7/8の過剰応答が誘導される原因は良く分かっていなかった。本研究では、TLR7/8によるssRNA認識に核酸代謝関連遺伝子が関与することを証明すると共に、それら遺伝子のマウスにおける機能欠損が生体内でのTLR7/8過剰活性化を引き起こすことも示された。以上の事実は、核酸代謝関連遺伝子の機能異常がTLR7/8応答を介した病態の発症につながることを示唆しており、今後ヒトにおいてTLR7/8が関与した疾患の発見につながると期待される。

ワクチン / アジュバント / 自然免疫 / インフルエンザ / シグナル伝達 / TLR7 / 核酸 / ベータグルカン / CpG

インフルエンザワクチンと一口に言ってもその形態によって弱毒化生ワクチン、不活化全粒子ワクチン、不活化スプリットワクチンの3種類に分類されるが、ウイルス感染免疫の研究に比べ各ワクチンによる免疫学的作用機序に関する詳細な検討はなされていなかった。今回、マウス、ヒト両方の実験系を用いて、スプリットワクチンでは自然免疫の活性化がほとんど見られないが、同じ不活化ワクチンでも、全粒子ワクチンでは、中のウイルスゲノム(RNA)がTLR7を活性化して、高い免疫原性(抗原特異的CD4T細胞、B細胞誘導能)を発揮することを示した。その効果に形質細胞様樹状細胞(plasmacytoid DC ; pDC)が必須で、TLR7によるI型インターフェロンを介していること、生ワクチンはさらにRLR, NLRでもない未知の自然免疫シグナルを誘導することを示した(Koyama S et al Plasmacytoid dendritic cells delineate immunogenicity of influenza vaccine subtypes. Sci Transl Med. 2(25): 24ra25.(2010))。
次に、臨床でもっとも長く、そして頻繁に用いられているアラムアジュバント(ミョウバン)の自然免疫メカニズムの一端として、アラムが、好中球遊走、その好中球の細胞死、そしてDNAを主成分とするネット状物質(neutrophil extracellular traps(NETs))を放出させることを明らかにした。そしてそのDNAがアラムのアジュバント効果、特にIgEの産生に重要で、炎症性樹状細胞(inflammatory DC)といわれる抗原提示細胞の細胞内DNA認識機構を介していることが明らかになった。実際TBK1、IRF3欠損マウスではアラムのアジュバント効果の一部が著名に減弱していた(Marichal T, et al DNA released from dying host cells mediates aluminum adjuvant activity. Nat Med. 2011 17(8): 996-1002.)。
このようにアジュバント(因子)の分子メカニズムを免疫学的に明らかにできるようになり、ワクチンやアジュバントの開発研究において、その有効性や安全性の向上に寄与できることが期待される。

【研究協力者】
佐藤亮太
劉凱文