Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

本研究計画では、メタボリックシンドロームの進展と、その臨床的帰結として最重要な動脈硬化発症の分子機構について、血管と代謝臓器の両者に関してストレス応答に対する転写ネットワークの観点から横断的に研究を行ない、代謝ストレスなどの慢性的ストレスや慢性炎症状態がどのようにしてメタボリックシンドロームから動脈硬化性疾患を惹起するのかを明らかとすることを目的とする。さらに、転写ネットワークに対して作用する血管疾患及びメタボリックシンドロームへの治療戦略の開発を行う。そのために、代謝臓器の機能とストレス応答を制御するKLF5を中心とした転写調節ネットワークの解析を行い、KLF5が代謝ストレスに応じてエネルギー消費を制御していることを明らかとした。KLF5ヘテロノックアウトマウスは高脂肪食負荷に対してメタボリックシンドロームを呈しにくい表現型を呈するが、このメカニズムとして骨格筋細胞におけるKLF5の機能が重要である。KLF5の転写制御機構に関して、翻訳後修飾であるSUMO化がKLF5機能のスイッチングに重要であることを見いだした。SUMO化によってKLF5と相互作用するコレギュレータの入れ替えが生じ、このことが遺伝子発現を制御する。さらに、KLF5とPPARδとの相互作用が重要なことを見いだし、この相互作用がKLF5ネットワークの機能制御に重要であること、またPPARδのアゴニストを用いることによってKLF5の脱SUMO化を促進し、 KLF5機能を修飾できることを明らかにした。

【研究分担者】
中川秀昭	金沢医科大学	医学部	教授	(Kakenデータベース)
森河裕子	金沢医科大学	看護学部	教授	(Kakenデータベース)
櫻井勝	金沢医科大学	医学部	准教授	(Kakenデータベース)
佐々木敏	東京大学	医学系研究科	教授	(Kakenデータベース)
由田克士	大阪市立大学	生活科学研究科	教授	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
永井良三	東京大学	医学部・附属病院	教授	(Kakenデータベース)
西村剛	東京大学	医学部・附属病院	非常勤医員	(Kakenデータベース)
藤生克仁	東京大学	医学部・附属病院	助教	(Kakenデータベース)