Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

加齢性疾患 / 臓器老化 / 骨髄臓器連関 / 内科 / 幹細胞

骨髄老化による加齢性疾患発症や固形臓器老化の可能性検証を目的としている。
A.骨髄老化と加齢性慢性疾患発症進展メカニズムの解明：2腎臓病モデルで老化の影響を確認し骨髄移植実験の準備を進めた。BSA誘発膜性腎症、STZ誘発糖尿病モデルで加齢依存性発症進展を確認し、若齢老齢群の条件設定が完了した。研究分担者の開発した骨髄移植を用い若齢老齢骨髄×若齢老齢レシピエントの4 群作成での骨髄移植の条件設定を進めた。老齢骨髄移植を可能とするPVA培養液を用いた造血幹細胞の生体外増幅実験は国際共同で報告済みである。次年度以降、他の臓器疾患モデルへ展開し骨髄/臓器老化の臓器障害への関与を検証する。
プロジェクトB. ヒト骨髄移植患者コホートの形成・加齢性疾患発症の検証：プロジェクトAと関連したヒト疫学的検証を行う。同種骨髄移植実施後長期生着している患者コホートを形成し、ドナーレシピエント若年高齢の組み合わせで群分けし、各種の加齢性疾患の頻度、障害程度との関連性を検討する。骨髄バンクのドナー年齢制限が54歳以下で検討対象にはならないため、例外的に65歳まで可能とされる生体ドナーの高齢症例数を確認中である。コホート研究が困難な場合に備え文献的考察を進める。
プロジェクトC.骨髄移植を活用した高齢マウス臓器の若返り研究（補助プロジェクト）：令和3年度までの国際共同(B)ではヒトドナー臓器不足を補う目的で、移植大国米国を含む国際共同研究として高齢ドナー腎臓の若返りを検証してきた。ヒトドナー移植腎組織のP16発現を加齢性指標とし、移植時組織では年齢と正の相関を確認した。ドナーレシピエント年齢ギャップと移植腎組織の加齢指標P16発現の変化、移植腎機能変化との関連性を検討したところ、ドナーレシピエント年齢ギャップの腎機能への影響を確認し、論文投稿中である。今後米国サンプルやマウスモデル実験へと展開する。

内科 / 臓器移植 / 幹細胞 / 老化 / 発生 / 糖鎖 / 病理学 / 腎臓移植 / 腎骨髄連関

本研究では、骨髄老化により引き起こされる腎臓老化・病態メカニズムの解明および高齢ドナー腎臓の若返り手法の模索を目的とした国際研究ネットワークを構築した。具体的には、幹細胞老化・ミトコンドリア機能変化・糖鎖修飾異常・発生に関わる転写因子に着目したマウスモデルによる多臓器間老化メカニズムの解明（プロジェクトA）と、その成果を元、腎臓の老化・若返りを試みる検証システムの構築（プロジェクトB）を遂行した。ヒト腎臓移植ドナー・レシピエント年齢を考慮した老化・若返り検証セットを作成し、老化指標組織発現を検討し老化腎臓の若返りの可能性を確認した。今後米国含む国際ネットワークで展開を図る準備を進める。

国際共同研究がアドバンテージを持つ基礎的研究課題を起案、老化に依存する幹細胞老化、ミトコンドリア機能変化、糖鎖変化、転写因子制御等と高齢者腎臓病との関連性の検討を進め、複数のインパクトのある成果を発信した。これらの基盤成果を元に骨髄移植による腎臓若返りモデル検証に研究展開できており、その成果は加齢性腎疾患（内科疾患）の発症・進展メカニズム解明に繋がる可能性が高い。続いてプロジェクトBはコロナ禍の影響から本邦の限られたサンプルでの検証となったが論文投稿に至った。高齢ドナー腎臓の若返り指標の探索、若返り手法の開発等の臨床応用を目指し国際研究展開を目指すことで更なる成果の達成が期待できる。

炎症性腸疾患 / Dysbiosis / Notch / 消化管幹細胞 / E-cadherin / 樹状細胞 / Notch経路 / 腸炎 / 大腸癌 / 幹細胞 / 内科 / 細菌 / 細胞・組織 / トランスレーショナルリサーチ / 免疫学

pks(+)E.coliの存在量を疾患別に比較し、健常者に比べて大腸腺腫・癌患者においては、pks(+)E.coli量が増加し、一方炎症性腸疾患患者ではpks(+)E.coliは逆に減少していた。
Tgfbr2欠損樹状細胞中ではCdh1遺伝子の発現が亢進していた。樹状細胞は上皮とカドヘリンタンパクを介して直接結合し、Notchの活性化を誘導することで腸炎の病態に関与していた。
Notchの恒常的活性化によって内分泌系前駆細胞が幹細胞様細胞へ脱分化することがわかった。さらに、Apc遺伝子のノックアウトを併用することで、Notch活性型内分泌系前駆細胞が腫瘍起源細胞として働くことも明らかにした。

E.coli中に含まれるpks island遺伝子の有無を大腸洗浄液中から非侵襲的に検出する方法を確立した。
樹状細胞と上皮の相互作用をIn vitroでモニタリング可能な樹状細胞と上皮オルガノイドの共培養系を構築した。
今回マウスモデルと臨床サンプルで同定した樹状細胞と上皮Notch経路、およびDysbiosisとの関連機構は、ヒトIBDの病態を理解する上で重要な知見であると考えられる。

【研究分担者】
錦井秀和	筑波大学	医学医療系	准教授	(Kakenデータベース)
山崎聡	筑波大学	医学医療系	教授	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
川西邦夫	筑波大学	医学医療系	助教	(Kakenデータベース)
馬渕洋	東京医科歯科大学	大学院医歯学総合研究科	助教	(Kakenデータベース)
山崎聡	筑波大学	医学医療系	教授	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
早河翼	東京大学	医学部附属病院	助教	(Kakenデータベース)