【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】16K09492 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

心不全 / CXCR7 / CXCR7遺伝子欠損マウス / シグナル伝達 / 循環器・高血圧 / 細胞・組織

【研究成果の概要】

本研究ではCXCR7の心臓における生理的、病理的役割を解明するために研究を実施した。
心筋細胞特異的CXCR7遺伝子欠損マウスに圧負荷 心不全を誘導すると、野生型マウスと比較して心機能が増悪することが明らかになった。一方で血管内皮特異的、線維芽細胞特異的Cxcr7遺伝子欠損マウスの圧 負荷心不全モデルでは、野生型マウスと比較して明らかな差異を認めなかった。このため、心臓におけるCxcr7は心筋細胞に発現するものが主体となっており、 心保護的に働いている可能性が示唆された。

【研究の社会的意義】

βアドレナリン受容体やアンジオテンシンII受容体は体表的な Gタンパク質共役受容体（GPCR）であり、その遮断薬は多くの心不全患者の命を救ってきた。このため、新たな心不全薬の創薬もGPCRを標的としたものが盛んに行われている。
CXCR7は比較的新しいGPCRであり、その心不全での役割は不明であった。本研究によりCXCR7が心不全の新たな治療標的になり得ることが示唆された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究分野】生理学一般

【研究領域課題番号】15H04677 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

生物物理 / ナノバイオ / 分子イメージング / 心筋 / 細胞・組織 / 生理学 / 生体分子 / 循環器・高血圧 / 筋肉生理学 / 興奮収縮連関

【研究成果の概要】

1）ラット幼若心筋細胞のZ線にα-actinin-YC-Nano140を発現させ、細胞内局所のCa濃度とサルコメア長の同時計測を行った。2）マウス摘出心臓において、心筋細胞内局所のCa動態を計測する技術を開発した。3）マウスin vivo心臓から心筋細胞内のサルコメアの動きを高空間（20 nm）・時間（10 ms）分解能で捉えることのできるシステムを開発し、サルコメア動態とマクロパラメータ（心電図および左心室内圧）のリアルタイム同時計測を行った。4）ヒト心筋の単一筋原線維においてサルコメア自励振動を惹起させ、拡張型心筋症患者の筋原線維ではサルコメアの動態挙動が抑制されていることを見出した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)

【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】25670396 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

循環器・高血圧 / 細胞・組織 / 分析科学 / 心不全 / 副腎 / レニン・アンジオテンシン系 / 虚血 / アルドステロン

【研究成果の概要】

我々は、心不全の増悪に伴う副腎組織の「低酸素化」と「マクロファージの浸潤」の2つを現象に着目した。副腎組織が低酸素化するとβ3アドレナリン受容体の発現が亢進し、カテコラミン感受性を獲得する。β3アドレナリン受容体からのシグナルは細胞内の脂肪滴からアルドステロンの合成基質であるコレステロールの切り出しを行っていると考えられる。培養細胞において低酸素刺激はCYP11B2の発現上昇を認める。また一度副腎組織中にマクロファージが浸潤すれば、副腎皮質細胞との液性因子を介した細胞間相互作用によりRAS非依存的にアルドステロン合成亢進が起きることを明らかにした。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2013-04-01 - 2014-03-31

【配分額】3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)

【研究分野】形成外科学

【研究領域課題番号】25713059 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

血管 / 創傷治癒 / VEGF / VEGFR2 / 発現制御 / 発生・分化 / 循環器・高血圧 / 血管新生 / 細胞・組織 / 臨床

【研究成果の概要】

皮膚・軟部組織が損傷・欠損すると、これを復元すべく内因性の創傷治癒機構が発動する。その過程において中心的な役割を果たすのが周囲の血管からのいわゆる「血管新生」であると考えられている。本研究では、この創傷治癒における血管の変動を、従来の「血管新生」の枠組みにとどまらず、より包括的に「創傷血管網リモデリング」と称し、その全容の解明を目的として遂行された。その結果、創傷血管網リモデリングの主体は、血管の増殖や分枝増加よりむしろ、血管径の増大や血流増加、創収縮に伴う血管の方向性の変化であり、特に前2者については、各種変異マウスの解析により、VEGF/VEGFR2シグナルに依存していることをつきとめた。

【研究種目】若手研究(A)

【研究期間】2013-04-01 - 2017-03-31

【配分額】25,220千円 (直接経費: 19,400千円、間接経費: 5,820千円)

【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】23390213 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

分子心臓病態学 / 肥満細胞 / リモデリング / スタチン / 細胞・組織 / 循環器・高血圧 / ストレス / 生体分子

【研究成果の概要】

血行力学的負荷による肥満細胞の活性化にエンドセリン-1（ET-1）が関与し、ET-1は肥満細胞を活性化し、MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1)を介してマクロファージの遊走を亢進させることで、心房リモデリングを促進することが明らかとなった。また、HMG-CoA reductase阻害薬ピタバスタチンは、ET-1による肥満細胞活性化を阻害し、心房における線維原性増殖因子PDGF-Aの発現増加を抑制することで、心房リモデリングや心房細動の発症を抑制した。以上より、炎症制御を標的とした心房細動のアップストリーム治療にスタチンが有効である可能性が示唆された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2011-04-01 - 2014-03-31

【配分額】19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円)

【研究分野】流体工学

【研究領域課題番号】22360082 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

バイオ流体力学 / マイクロ流体 / 血管内皮細胞 / せん断応力 / 循環器病 / 流体工学 / マイクロ・ナノデバイス / 生物・生体工学 / 細胞・組織 / 循環器・高血圧 / マイクロPIV / 内皮細胞

【研究成果の概要】

動脈硬化や脳梗塞、心筋梗塞などと言った循環器系疾患の原因解明のために、血管の表面の細胞である内皮細胞を、マイクロ流路内でせん断応力を負荷しながら培養する方法を検討し、培養方法を確立した。高速共焦点マイクロPIVシステムを用いて被写界深度を浅くすることにより空間分解能を大幅に向上させ、細胞表面近傍の速度分布を求める計測法を開発した。また、蛍光粒子画像から細胞の3次元形状を推定する手法を開発し、速度分布との比較を行った。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2010 - 2012

【配分額】17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)

【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】21790706 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

転写因子 / 炎症 / 細胞・組織 / 発現制御 / 循環器・高血圧 / シグナル伝達

【研究成果の概要】

慢性組織炎症における転写因子KLF5の機能について、腎障害モデルを用いて検討した。まず、一側尿管結紮モデルを用いて、腎臓の炎症惹起時のKLF5の役割を検討したところ、KLF5はCEBPa,S100A8,S100A9遺伝子の誘導を通じて、炎症性単球を腎臓に遊走させていた。また、S100A8,S100A9は炎症性単球をM1マクロファージに分化させていた。腎臓の炎症においては、M1マクロファージはIL1bを分泌し、組織炎症を惹起し、M2マクロファージは、IL10,TGFbを分泌し、組織炎症の抑制、繊維化促進に働いていると思われた。KLF5は腎臓の炎症時にM1マクロファージ有意に誘導し、腎臓炎症惹起に関与していることが明らかとなった。
また、メタボリック症候群に関する検討においては、肥満脂肪組織でS100A8の発現上昇が認められた。このため、脂肪細胞と炎症性細胞との相互作用におけるS100A8,S100A9の作用を検討した。脂肪細胞から分泌されたS100A8,S100A9は脂肪細胞および炎症性細胞間のさらなる炎症を惹起していることが明らかとなった。つぎに、脂肪組織においても、S100A8,S100A9が炎症を惹起していることを明らかにするために、脂肪組織特異的S100A8過剰発現マウスを作成した。また、新規治療薬の開発については、S100A8,S100A9よりも有望なKLF5の下流遺伝子を同定したが、本研究期間では、その同定までにとどまった。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2009 - 2010

【配分額】3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)

【研究分野】形成外科学

【研究領域課題番号】21689047 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

創傷治癒 / 血管 / マクロファージ / 形態学 / 血管新生 / CSF1 / 細胞・組織 / 循環器・高血圧 / 発現制御 / 臨床 / 発生・分化 / 細胞・組

【研究成果の概要】

血管の密度、つまり血管の「量」そのものは組織への酸素運搬能という血管本来の機能、即ち血管の「質」と相関しないことがわかりつつある。本研究は皮膚創傷組織において、この血管の「質」を規定する分子メカニズムを明らかにするために行われた。申請者は創傷組織のホールマウント血管染色技術を新たに確立し、そのダイナミクスの観察を可能にした。これにより血管増生よりむしろ血管の拡張が、その「質」を規定する主要な因子であることを見出した。また、種々の遺伝子改変マウスの解析により、貪食細胞の一つとして知られるマクロファージが血管の拡張、ひいては血流の増大に密接に関与することを見出した。

【研究種目】若手研究(A)

【研究期間】2009 - 2012

【配分額】27,560千円 (直接経費: 21,200千円、間接経費: 6,360千円)

【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】20390218 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

シグナル伝達 / 循環器・高血圧 / 細胞・組織

【研究成果の概要】

アンジオテンシンII(AngII)タイプ1(AT_1)受容体は他のメカノセンサー分子と会合しており、この分子会合がAT_1受容体によるメカノセンシングに関わっている可能性が示唆された。一方、AT_1受容体のインバースアゴニストは、複数の特異的な薬剤-受容体間の相互作用を介して受容体を不活性型に保持し、AngII非依存的な受容体活性化を抑制していていることが明らかとなった。また、心筋でのAT_1受容体の発現が亢進した場合、受容体の自律的活性によってAngII非依存的に心臓リモデリングが生じるが、このような機序による心臓リモデリングの抑制には、インバースアゴニスト活性を有するAT_1受容体ブロッカーが有用であることが証明された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2008 - 2010

【配分額】18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円)